黃芪桂枝五物湯加減治療奧沙利鉑所致周圍神經病變的回顧性研究

許煒茹，于明薇，富琦

（首都醫科大學附屬北京中醫醫院腫瘤科，北京100010）

化療藥物所致周圍神經病變（chemotherapyinduced peripheral neuropathy，CIPN）是臨床常見的化療不良反應之一，常見于鉑類、紫杉類、沙利度胺等藥物治療后的患者[1-3]。臨床主要表現為肢體末端感覺異常、感覺減退、甚至肢體遠端無力行走困難等。奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，主要用于治療消化系統的惡性腫瘤。據報道[4]，89%的患者使用奧沙利鉑后出現了神經病變表現，主要發生在周圍神經系統，并且呈劑量限制性。有些患者因不能耐受這種毒性而被迫停藥，而癥狀可能會持續很長時間[5-7]。甲鈷胺是治療周圍神經病變的常用藥物，但其效果具有局限性[8]。近年來，很多研究顯示中藥治療化療藥物所致周圍神經病變方面具有一定的療效[9-13]。因此，本研究探討了黃芪桂枝五物湯加減治療奧沙利鉑所致周圍神經病變氣虛血瘀證患者的臨床療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組回顧性分析2019年2月～2020年9月在首都醫科大學附屬北京中醫醫院腫瘤科門診或病房就診的78例奧沙利鉑所致周圍神經病變氣虛血瘀證的惡性腫瘤患者資料。根據治療方案的不同將其分為治療組和對照組，每組各39例。

1.2 診斷標準西醫診斷標準：依據美國國立癌癥研究所常見不良反應評價標準（National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Event，NCI-CTCAE）3.0版，出現與化療相關的手足刺痛、麻木、燒灼感、感覺過敏，或四肢無力等感覺和運動功能異常，排除其他導致周圍神經病變的干擾因素或疾病，即可確定CIPN的診斷。中醫辨證標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[14]，中醫證型為氣虛血瘀證。

1.3 納入標準①經病理證實為惡性腫瘤并接受含奧沙利鉑化療方案治療后出現NCI-CTCAE 1級及以上的周圍神經病變；②停止化療2周～6個月；③年齡20～80歲，預計生存期≥3個月；④中醫辨證以氣虛血瘀為主證；⑤卡氏功能狀態（Karnofsky Performance Status，KPS）評分≥60分。

1.4 排除標準①非化療藥物所致的周圍神經病變患者；②正在接受可能引起神經毒性的其他藥物治療的患者；③接受任何可疑有效的藥物，如抗驚厥藥或三環類抗抑郁藥治療的患者；④合并有心、肝、腎、免疫和造血系統等嚴重疾病的患者；⑤孕婦和哺乳期婦女。

1.5 治療方法

1.5.1 治療組給予口服黃芪桂枝五物湯加減治療。方藥組成：生黃芪15 g，桂枝10 g，白芍10 g，雞血藤30 g，當歸15 g，絲瓜絡15 g，生姜5 g，大棗10 g。若風邪偏重者，加防風10 g、防己10 g以祛風通絡；兼血瘀者，可加桃仁10 g、紅花10 g以活血通絡；若氣虛偏重者，加黨參15 g、炒白術15 g；疼痛偏重者，加延胡索15 g；上肢麻木重者，加羌活10 g、桑枝10 g；下肢麻木重者，加懷牛膝10 g、獨活10 g；若病程久者，加地龍10 g、全蝎5 g。上述中藥均由首都醫科大學附屬北京中醫醫院中藥房提供，湯藥由醫院煎藥房統一煎制而成。每日1劑，水煎后分2次口服，每次服用200 mL。連續服用4周。

1.5.2 對照組給予口服甲鈷胺片治療。用法：甲鈷胺片（衛材中國藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字H20143107），口服，每次0.5 mg，每日3次。連續服用4周。

1.6 觀察指標觀察2組患者治療前后NCICTCAE周圍神經毒性分級、疼痛數字分級評分（numerical rating scale，NRS）、卡 氏 功 能 狀 態（Karnofsky Performance Status，KPS）評分以及中醫證候積分的變化情況。

1.7 療效判定標準

1.7.1 周圍神經毒性改善療效判定標準參照文獻[15]。顯效：周圍神經毒性降低2級或2級以上，或周圍神經毒性降為0級；有效：周圍神經毒性降低1級；無效：周圍神經毒性未減輕或加重。總有效率＝（顯效例數＋有效例數）/總病例數×100%。

1.7.2 中醫證候療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[14]，根據治療前后中醫證候積分的變化情況評價療效，計算公式為（尼莫地平法）：中醫證候積分減少率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。基本痊愈：中醫證候積分減少≥95%；顯效：70%≤中醫證候積分減少＜95%；有效：30%≤中醫證候積分減少＜70%；無效：中醫證候積分減少＜30%。總有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法應用SPSS 16.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較治療組39例患者中，男23例，女16例；年齡20～80歲，平均年齡（57.21±13.17）歲；平均病程（5.90±2.15）個月；腫瘤類型：胃癌9例，結直腸癌24例，肝膽胰腺癌6例；TNM分期：Ⅱ~Ⅲ期20例，Ⅳ期19例；周 圍 神經毒性分級：1級16例，2級22例，3級1例，4級0例；奧沙利鉑累積劑量（653±112.24）mg/m2。對照組39例患者中，男21例，女18例；年齡20～80歲，平均年齡（59.19±12.64）歲；平均病程（6.10±2.48）個月；腫瘤類型：胃癌8例，結直腸癌26例，肝膽胰腺癌5例；TNM分期：Ⅱ~Ⅲ期18例，Ⅳ期21例；周圍神經毒性分級：1級17例，2級20例，3級2例，4級0例；奧沙利鉑累積劑量（634±127.47）mg/m2。2組患者的性別、年齡、病程、腫瘤類型、TNM分期、周圍神經毒性分級、奧沙利鉑累積劑量等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后周圍神經毒性分級比較表1結果顯示：治療前，2組患者周圍神經毒性分級比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的周圍神經毒性分級均較治療前改善（P＜0.05），且治療組的改善作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組奧沙利鉑所致周圍神經病變患者治療前后周圍神經毒性分級比較Table 1 Comparison of peripheral neurotoxicity grading in the two groups of patients with oxaliplatin-induced peripheral neuropathy before and after treatment [例（%）]

2.3 2組患者周圍神經毒性改善療效比較表2結果顯示：治療4周后，治療組的總有效率為71.79%（28/39），對照組為48.72%（19/39），組間比較，治療組的周圍神經毒性改善療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組奧沙利鉑所致周圍神經病變患者治療后周圍神經毒性改善療效比較Table 2 Comparison of efficacy on improving the peripheral neurotoxicity in the two groups of patients with oxaliplatin-induced peripheral neuropathy before and after treatment [例（%）]

2.4 2組患者治療前后NRS評分比較表3結果顯示：治療前，2組患者的NRS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的NRS評分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組奧沙利鉑所致周圍神經病變患者治療前后NRS評分比較Table 3 Comparison of NRS scores in the two groups of patients with oxaliplatin-induced peripheral neuropathy before and after treatment（±s，分）

表3 2組奧沙利鉑所致周圍神經病變患者治療前后NRS評分比較Table 3 Comparison of NRS scores in the two groups of patients with oxaliplatin-induced peripheral neuropathy before and after treatment（±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別治療組對照組例數/例39 39治療前4.32±1.25 4.67±1.43治療后2.17±1.02①②3.13±1.27①

2.5 2組患者治療前后KPS評分比較表4結果顯示：治療前，2組患者的KPS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的KPS評分均較治療前略有升高，但差異均無統計學意義（P＞0.05）；2組治療后KPS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 2組奧沙利鉑所致周圍神經病變患者治療前后KPS評分比較Table 4 Comparison of KPS scores in the two groups of patients with oxaliplatin-induced peripheral neuropathy before and after treatment （±s，分）

表4 2組奧沙利鉑所致周圍神經病變患者治療前后KPS評分比較Table 4 Comparison of KPS scores in the two groups of patients with oxaliplatin-induced peripheral neuropathy before and after treatment （±s，分）

組別治療組對照組例數/例39 39治療前76.23±9.31 75.94±6.58治療后79.33±10.15 77.28±8.65

2.6 2組患者治療前后中醫證候積分比較表5結果顯示：治療前，2組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，治療組患者的中醫證候積分較治療前明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05），而對照組患者的中醫證候積分較治療前略有降低，但差異無統計學意義（P＞0.05）；組間比較，治療組對中醫證候積分的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表5 2組奧沙利鉑所致周圍神經病變患者治療前后中醫證候積分比較Table 5 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups of patients with oxaliplatin-induced peripheral neuropathy before and after treatment（±s，分）

表5 2組奧沙利鉑所致周圍神經病變患者治療前后中醫證候積分比較Table 5 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups of patients with oxaliplatin-induced peripheral neuropathy before and after treatment（±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別治療組對照組例數/例39 39治療前38.24±9.13 39.66±9.34治療后24.47±8.42①②35.14±7.32

2.7 2組患者中醫證候療效比較表6結果顯示：治療4周后，治療組的總有效率為66.67%（26/39），對照組為35.90%（14/39）；組間比較，治療組的中醫證候療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表6 2組奧沙利鉑所致周圍神經病變患者治療后中醫證候療效比較Table 6 Comparison of TCM syndrome efficacy in the two groups of patients with oxaliplatin-induced peripheral neuropathy before and after treatment [例（%）]

3 討論

奧沙利鉑引起的周圍神經病變主要表現為感覺遲鈍，手足麻木，遇冷疼痛麻木加重或誘發[16-17]。目前僅洛西汀被美國臨床腫瘤學會推薦用于治療CIPN，但其只針對CIPN的疼痛[18]。臨床上最常用的是B族維生素，主要預防和治療CIPN的感覺功能障礙，因此本研究選用B12衍生物（甲鈷胺片）作為對照藥物。

根據奧沙利鉑引起的周圍神經病變的主要臨床表現，早期應屬于中醫學“麻木”“不仁”“血痹”的范疇，后期應屬于“痿證”的范疇。本課題回顧性研究的病例尚未出現患者肢體活動障礙，故應用黃芪桂枝五物湯加減治療。該方為治療血痹的常用方劑，以四肢麻木或身體不仁，微惡風寒，舌淡，脈無力為證治要點。《素問·痹論》曰：“營氣虛，則不仁。”故以益氣溫經、和血通痹立法。方中黃芪為君藥，甘溫益氣，補在表之衛氣。桂枝散風寒而溫經通痹，與黃芪配伍，益氣溫陽，和血通經。桂枝得黃芪，益氣而振奮衛陽；黃芪得桂枝，固表而不致留邪。芍藥養血和營而通血痹，與桂枝合用，調營衛而和表里，共為臣藥。生姜辛溫，疏散風邪，以助桂枝之力；大棗甘溫，養血益氣，以資黃芪、芍藥之功；與生姜為伍，又能和營衛，調諸藥，共為佐使藥。方中藥物5味，配伍精當，共奏益氣溫經、和血通痹之功效。在此基礎上，加用雞血藤、當歸、絲瓜絡以養血通絡。本研究結果顯示，黃芪桂枝五物湯加減治療奧沙利鉑所致周圍神經病變有一定的療效，能有效降低患者周圍神經毒性的分級以及NRS評分，改善患者氣虛血瘀證的證候積分。現代藥理研究顯示，該方中的雞血藤能舒張血管，抑制血小板聚集[19-22]；黃芪能提高小鼠對缺氧的耐受能力，提高抗氧化能力，清除自由基[23-24]；絲瓜絡能擴張血管壁，改善微循環障礙[25]。

綜上所述，黃芪桂枝五物湯加減治療奧沙利鉑所致周圍神經病變氣虛血瘀證患者療效確切，能有效降低患者周圍神經毒性的分級，減輕患者的相關癥狀，其療效優于口服西藥甲鈷胺片，對患者后續治療有著積極的意義，值得臨床進一步推廣應用和深入研究。