化毒祛邪湯輔助CHOP化療方案治療非霍奇金淋巴瘤患者的療效及其對血清sFas及FasL表達的影響

張紅柏，王碩，閆曉婷，李社改

（河北省退役軍人總醫(yī)院內(nèi)一科，河北邢臺054000）

非霍奇金淋巴瘤是一種起源于淋巴結(jié)和脾臟、胸腺等其他淋巴組織的惡性腫瘤，常原發(fā)于胃腸道，少數(shù)患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚等也存在病變，其發(fā)病率占胃腸道腫瘤發(fā)病率的2%～4%[1-2]。血清可溶性凋亡相關(guān)蛋白因子（sFas）為腫瘤壞死因子相關(guān)受體和神經(jīng)生長因子受體家族成員，凋亡相關(guān)蛋白因子受體（FasL）為其特異性配體，是腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導受體，其與Fas特異性結(jié)合能誘導機體細胞凋亡過程。大量研究證實其異常表達與惡性腫瘤發(fā)生有關(guān)[3-4]。黃穎琦等[5]研究發(fā)現(xiàn)，非霍奇金淋巴瘤患者的血清sFas/FasL表達水平明顯上升，認為該因子的表達水平對于該病的診斷有一定意義。該病臨床治療常采用手術(shù)聯(lián)合放化療方式。淋巴系統(tǒng)腫瘤常對化療具有良好的反應性，故臨床中大部分非霍奇金淋巴瘤患者需行化療治療。現(xiàn)常用的化療方案為CHOP化療方案，即采用環(huán)磷酰胺、表柔比星和長春新堿聯(lián)合治療。該化療方案能有效破壞腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞復制，但其對正常淋巴細胞亦具有殺傷作用，故化療患者常表現(xiàn)免疫力下降，以及出現(xiàn)胸悶、局部疼痛、紅腫等并發(fā)癥[6-7]。化毒祛邪湯由多種補氣活血中藥熬制而成，具有補氣活血、清熱利濕、祛毒化瘀的功效，對于化療患者能夠有效恢復其氣血，但對非霍奇金淋巴瘤化療患者是否具有積極的輔助作用尚存疑問[8-9]。因此，本研究主要觀察化毒祛邪湯輔助CHOP化療方案治療非霍奇金淋巴瘤患者的療效及其對血清sFas及FasL表達的影響。現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2016年5月至2019年5月河北省退役軍人總醫(yī)院收治的經(jīng)病理組織學確診的非霍奇金淋巴瘤患者，共120例。根據(jù)就診先后順序，采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各60例。2組患者入院后均行CHOP化療方案治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用化毒祛邪湯輔助治療，28 d為1個治療周期，共行4個周期治療。本研究已獲河北省退役軍人總醫(yī)院倫理委員會的審核批準，并且患者均簽署了知情同意書。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準①符合美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南中非霍奇金淋巴瘤的診斷標準[10]；②能完成4個周期的中西醫(yī)治療（每個治療周期為28 d）；③同意參加本研究并簽署了知情同意書的患者。

1.2.2 排除標準①肝腎功能不全的患者；②合并有血液系統(tǒng)、慢性呼吸系統(tǒng)及甲狀腺功能疾病的患者；③合并有精神障礙性疾病的患者；④2個月內(nèi)參加其他臨床試驗的患者；⑤依從性差，未按規(guī)定服用中藥，或資料不全，影響療效判定的患者。

1.3 干預方法

1.3.1 對照組給予CHOP化療方案治療。具體方案如下：化療第1天予靜脈推注環(huán)磷酰胺（CTX，江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H32020857）750 mg/m2，靜脈推注鹽酸表柔比星[EPI，輝瑞制藥（無錫）有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H20000496]50 mg/m2，靜脈推注長春新堿（VCR，海正輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H20043326）1.4 mg/m2；化療第1~5天，予潑尼松片（PDN，天津力生制藥股份有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H12020123）口服，劑量為60 mg/m2。28 d為1個治療周期，共進行4個治療周期。

1.3.2 觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用化毒祛邪湯輔助治療。化毒祛邪湯的方藥組成：炒白術(shù)25 g，太子參20 g，當歸15 g，水蛭12 g，生半夏10 g，生牡蠣10 g，茯苓15 g，薏苡仁15 g，陳皮10 g，蒲公英10 g，金銀花10 g，白芍15 g，山茱萸10 g，柴胡6 g，紫草10 g，何首烏15 g，莪術(shù)5 g，乳香15 g，沒藥15 g，白花蛇舌草15 g，炙甘草6 g。上述中藥均由河北省退役軍人總醫(yī)院中藥房提供。每天1劑，常規(guī)煎取200 mL，于飯后1 h服用。28 d為1個治療周期，共進行4個治療周期。

1.4 觀察指標

1.4.1 T淋巴細胞亞群比例測定分別于治療前與治療后抽取患者外周靜脈血10 mL，使用流式細胞儀檢測患者外周血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+，并計算CD4+/CD8+比值。觀察2組患者治療前后T淋巴細胞亞群比例的變化情況。

1.4.2 血常規(guī)指標測定分別于治療前與治療后抽取患者外周靜脈血10 mL，使用血常規(guī)分析儀監(jiān)測患者外周血白細胞計數(shù)（WBC）、血小板計數(shù)（PLT）和血紅蛋白（Hb）水平。觀察2組患者治療前后各項血常規(guī)指標的變化情況。

1.4.3 血清sFas及FasL表達水平測定分別于治療前與治療后抽取患者外周靜脈血10 mL，離心后取上清液，用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清sFas及FasL水平。觀察2組患者治療前后血清sFas及FasL表達水平的變化情況。

1.4.4 不良反應發(fā)生情況觀察2組患者治療期間不良反應（惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、骨髓抑制、胃腸道反應）發(fā)生例數(shù)，計算2組患者的不良反應發(fā)生率。

1.5 療效評價標準

1.5.1 各項中醫(yī)證候改善療效評價標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[11]，分別對患者治療后胸悶、局部腫物、局部疼痛、大小便情況進行中醫(yī)證候評分，根據(jù)各項中醫(yī)證候積分治療前后的變化情況評價中醫(yī)證候改善療效。證候積分減少率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。顯效：證候積分減少≥70%；有效：30%≤證候積分減少＜70%；無效：證候積分減少＜30%；總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.5.2 臨床療效評價標準參考《血液病診斷及療效標準》[12]對2組患者治療后的臨床療效進行評價。完全緩解（CR）：影像學檢查病灶完全消失，淋巴結(jié)及腫塊大小縮小至正常大小或縮小＞75%；部分緩解（PR）：6個最大淋巴結(jié)及腫物大小較治療前縮小50%～75%；穩(wěn)定（SD）：腫物及淋巴結(jié)大小縮小或增大＜50%；疾病進展（PD）：任何淋巴結(jié)大小較治療前增大＞50%。總有效率=（CR+PR）/總病例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較觀察組60例患者中，男38例，女22例；平均年齡（61.77±1.74）歲。對照組60例患者中，男36例，女24例；平均年齡（63.65±1.69）歲。2組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后T淋巴細胞亞群占比情況比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者的CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的CD3+、CD4+、CD8+均較治療前降低，而CD4+/CD8+觀察組較治療前升高，對照組較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；組間比較，觀察組患者的上述各項免疫指標均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表1 2組非霍奇金淋巴瘤患者T淋巴細胞亞群占比情況比較Table 1 Comparison of the proportion of T lymphocyte subsets in the two groups of patients with NHL before and after the treatment （±s）

表1 2組非霍奇金淋巴瘤患者T淋巴細胞亞群占比情況比較Table 1 Comparison of the proportion of T lymphocyte subsets in the two groups of patients with NHL before and after the treatment （±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)/例60 60 CD3+/%治療前66.25±1.20 66.23±1.15 0.091 0.928治療后63.65±1.20①②44.21±0.15①121.363＜0.001 t值11.567 783.698 P值＜0.001＜0.001 CD4+/%治療前58.51±1.85 58.20±1.57 0.965 0.337治療后42.85±1.85①②24.01±1.97①52.633＜0.001 t值45.190 102.469 P值＜0.001＜0.001組別觀察組對照組t值P值例數(shù)/例60 60 CD8+/%治療前35.23±1.22 35.18±1.75 0.190 0.850治療后29.12±1.54①②27.04±1.38①3.446 0.001 t值35.920 27.575 P值＜0.001＜0.001 CD4+/CD8+治療前1.88±0.62 1.82±0.35 0.653 0.516治療后2.43±0.28①②1.63±0.49①10.980＜0.001 t值6.262 2.444 P值＜0.001 0.016

2.3 2組患者治療前后血常規(guī)指標比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的WBC、PLT和Hb水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的WBC、PLT和Hb水平均較治療前明顯降低（P＜0.01），但組間比較，觀察組患者的上述血常規(guī)指標均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表2 2組非霍奇金淋巴瘤患者治療前后血常規(guī)指標比較Table 2 Comparison of the routine blood test indexes in the two groups of patients with NHL before and after the treatment

2.4 2組患者治療前后血清sFas和FasL表達水平比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清sFas和FasL表達水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者血清sFas和FasL表達水平均較治療前明顯降低（P＜0.05或P＜0.01），且觀察組患者血清sFas和FasL表達水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 2組非霍奇金淋巴瘤患者治療前后血清sFas及FasL表達水平比較Table 3 Comparison of the expression levels of serum sFas and FasL in the two groups of patients with NHL before and after the treatment （±s）

表3 2組非霍奇金淋巴瘤患者治療前后血清sFas及FasL表達水平比較Table 3 Comparison of the expression levels of serum sFas and FasL in the two groups of patients with NHL before and after the treatment （±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，④P＜0.01，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)/例60 60 FasL/（μg·L-1）治療前0.81±0.34 0.84±0.54 0.355 0.723治療后0.48±0.19②④0.65±0.17①5.034＜0.001 t值6.397 2.534 P值＜0.001 0.014 sFas/（μg·L-1）治療前22.21±0.65 22.23±0.78 0.149 0.882治療后11.47±0.24②③15.70±0.68②2.408 0.019 t值5.260 3.87 P值＜0.001＜0.001

2.5 2組患者治療后臨床療效比較表4結(jié)果顯示：治療后，觀察組的總有效率為66.7%（40/60），對照組為43.3%（26/60），組間比較，觀察組的臨床療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表4 2組非霍奇金淋巴瘤患者臨床療效比較Table 4 Comparison of the clinical effect in the two groups of patients with NHL [例（%）]

2.6 2組患者各項中醫(yī)證候改善療效比較表5結(jié)果顯示：治療后，觀察組患者的胸悶、局部腫物、局部疼痛、小便赤短/大便干結(jié)等中醫(yī)證候改善療效均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表5 2組非霍奇金淋巴瘤患者治療后各項中醫(yī)證候改善療效比較Table 5 Comparison of curative effect on improving various TCM syndromes in the two groups of patients with NHL after treatment [例（%）]

2.7 2組患者不良反應發(fā)生情況治療過程中，觀察組患者共發(fā)生惡心嘔吐18例，轉(zhuǎn)氨酶升高患者15例，骨髓抑制患者5例，胃腸道反應患者27例；對照組患者發(fā)生惡心嘔吐20例，轉(zhuǎn)氨酶升高患者10例，骨髓抑制患者8例，胃腸道反應患者26例；2組患者的各項不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

淋巴系統(tǒng)腫瘤根據(jù)其病理分型可分為霍奇金淋巴瘤與非霍奇金淋巴瘤兩大類，其中非霍奇金淋巴瘤主要發(fā)生在淋巴結(jié)、脾臟、胸腺等淋巴器官，也可發(fā)生在淋巴結(jié)外的淋巴組織和器官的淋巴造血系統(tǒng)。非霍奇金淋巴瘤為我國常見造血系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率位于所有惡性腫瘤前10位[13]。該疾病發(fā)生過程與大多數(shù)腫瘤細胞發(fā)生過程相似，均由腫瘤細胞異常增生、分化類型改變、腫瘤細胞凋亡異常3個基礎(chǔ)步驟導致。sFas/FasL是細胞凋亡過程重要的相關(guān)因子，兩者可于細胞表面特異性結(jié)合，通過呈遞相關(guān)結(jié)構(gòu)域蛋白，導致FADD蛋白聚集，F(xiàn)ADD蛋白N端含有死亡效應結(jié)構(gòu)域，可傳遞受體結(jié)合處凋亡信號，最終激活Caspase家族蛋白，完成凋亡過程[14-15]。非霍奇金淋巴瘤患者淋巴細胞惡性增殖廣泛發(fā)生，細胞凋亡異常，因此，該類患者普遍存在sFas/FasL表達的異常升高，可將其作為非霍奇金淋巴瘤的診斷相關(guān)因子。

非霍奇金淋巴瘤屬于中醫(yī)“失榮”“石疽”“痰核”“惡核”等范疇。對于該病的治療，CHOP是目前臨床上常采用的化療方案。中醫(yī)學認為，化療可損傷人體正氣，致氣機失調(diào)，肝郁氣滯，陽虛寒痰瘀滯，導致患者陽虛氣血不運而出現(xiàn)諸多并發(fā)癥狀[16]。既往研究[17]證明，采用中醫(yī)藥輔助CHOP化療方案治療非霍奇金淋巴瘤具有較好的增效減毒作用。

化毒祛邪湯由炒白術(shù)、太子參、當歸、水蛭、生半夏、生牡蠣、茯苓、薏苡仁、陳皮、蒲公英、金銀花、白芍、山茱萸、柴胡、紫草、何首烏、莪術(shù)、乳香、沒藥、白花蛇舌草、炙甘草等組成，方中炒白術(shù)有補脾益氣、利尿消腫之功效，對化療患者能起到調(diào)理氣機、益氣活血之作用，為君藥；太子參、茯苓、薏苡仁等健脾祛濕，舒筋除痹，利濕而又不傷正氣，為臣藥；當歸、水蛭、紫草、莪術(shù)、乳香、沒藥等活血祛瘀；生半夏、生牡蠣等化痰散結(jié)；蒲公英、金銀花、白花蛇舌草等清熱解毒；柴胡、白芍、何首烏、山茱萸等疏肝柔肝養(yǎng)肝，對淋巴系統(tǒng)腫瘤患者能起到很好的調(diào)理作用[18]；陳皮行氣止痛，共為佐藥；炙甘草調(diào)和諸藥，為使藥；全方合用，共奏補氣活血、清熱利濕、祛毒化瘀之功效。

本研究結(jié)果顯示：在療效方面，觀察組的臨床療效明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）；同時，觀察組患者的胸悶、局部腫物、局部疼痛、小便赤短/大便干結(jié)等中醫(yī)證候改善療效也均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在T淋巴細胞亞群方面，治療后，2組患者的CD3+、CD4+、CD8+均較治療前降低，而CD4+/CD8+觀察組較治療前升高，對照組較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；組間比較，觀察組患者的上述各項免疫指標均明顯高于對照組（P＜0.01）。在血常規(guī)指標方面，治療后，2組患者的白細胞計數(shù)（WBC）、血小板計數(shù)（PLT）和血紅蛋白（Hb）水平均較治療前明顯降低（P＜0.01），但組間比較，觀察組患者的上述血常規(guī)指標均明顯高于對照組（P＜0.01）。在血清sFas和FasL表達方面，治療后，2組患者血清sFas和FasL表達水平均較治療前明顯降低（P＜0.05或P＜0.01），且觀察組患者血清sFas和FasL表達水平均明顯低于對照組（P＜0.05或P＜0.01）。在不良反應方面，2組患者的惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、骨髓抑制、胃腸道反應等各項不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)果表明化毒祛邪湯輔助CHOP化療方案治療非霍奇金淋巴瘤較單純化療效果好，能有效改善患者T淋巴細胞亞群比例，降低患者血清可溶性凋亡相關(guān)蛋白因子（sFas）及凋亡相關(guān)蛋白因子受體（FasL）表達水平。

綜上所述，采用化毒祛邪湯輔助CHOP化療方案治療非霍奇金淋巴瘤患者療效確切，能有效改善患者T細胞亞群比例，降低患者血清sFas及FasL表達水平，其療效優(yōu)于單純CHOP化療。