益腎利水方對糖尿病腎臟疾病血透患者水通道蛋白和人體成分參數(shù)的影響

徐緣釗，祁愛蓉，凌舒藝，鄒顏紅，周買英，路遙

（深圳市中醫(yī)院，廣東深圳518033）

隨著糖尿病患病率的增加，糖尿病腎臟疾病（diabetic kidney disease，DKD）引起的慢性腎功能衰竭（尿毒癥期）逐漸成為維持性血液透析患者的主要因素，此類患者水鈉潴留明顯，并發(fā)癥較多，故臨床上如何改善此類患者的容量狀態(tài)就顯得尤為重要[1-2]。益腎利水方為李順民教授的健脾益腎方演變而來的針對脾腎氣虛、濕瘀內(nèi)阻證患者的經(jīng)驗(yàn)方，其臨床治療效果顯著，能有效改善水腫等癥狀[3]，但對于糖尿病腎臟疾病患者的影響機(jī)制和療效有待進(jìn)一步研究。2020 KDOQI指南中提到，對慢性腎?。–KD）5期接受維持性血液透析（MHD）患者建議使用生物電阻抗技術(shù)以評估人體成分狀態(tài)[4]。人體成分狀態(tài)包括營養(yǎng)狀態(tài)、容量平衡狀態(tài)和預(yù)后狀態(tài)。因此，本研究的主要目的是探索益腎利水方對糖尿病腎臟疾病血液透析患者的容量狀態(tài)是否與水通道蛋白（AQP2）有關(guān)，并剖析其對人體成分參數(shù)的影響。現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2020年8月1日至2020年11月30日在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院（即深圳市中醫(yī)院）腎病診療中心進(jìn)行血液透析的患者，共97例。其中，男性55例，女性42例；年齡30～79歲，平均年齡（60.79±14.31）歲。根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的糖尿病診斷與分類標(biāo)準(zhǔn)將研究對象分為糖尿病組55例和非糖尿病組42例。同意服用益腎利水方治療的糖尿病組患者有20例，在隨訪的8周中，有2例患者脫落，最終有18例患者納入統(tǒng)計(jì)。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，并且所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡＞18歲；②透析治療時間＞3個月，且每周治療3次，每次治療3.5～4 h；③愿意參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①在過去3個月內(nèi)發(fā)生急性疾病、惡性腫瘤、肺水腫、肝硬化腹水、紐約心功能分級Ⅲ期或者Ⅳ期的充血性心力衰竭患者；②因佩戴心臟起搏器或者其他原因無法接受生物電阻抗測試的患者；③依從性差，未按要求進(jìn)行相關(guān)檢測，或研究資料不完整的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 人體成分測定采用人體成分分析儀（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司，型號：InBody S10），對97例研究對象進(jìn)行直接節(jié)段多頻率生物電阻抗技術(shù)測試，采集患者的營養(yǎng)指標(biāo)：去脂體質(zhì)量（FFM）、肌肉量（SLM）、體脂肪量（FM）、礦物質(zhì)、蛋白質(zhì)、骨骼肌（SMM）和體質(zhì)量指數(shù)（BMI）；容量指標(biāo)：身體總水分（total body water，TBW）、細(xì)胞內(nèi)水分（intracellular water，ICW）、細(xì)胞外水分（extracellular water，ECW），全身（whole body，WB）以及各節(jié)段[右上肢（RA）、左上肢（LA）、軀干（TR）、右下肢（RL）和左下肢（LL）]的細(xì)胞外水分比率（ECW/TBW）；預(yù)后指標(biāo)：全身和各節(jié)段相位角。同時，進(jìn)一步對18例口服益腎利水方治療的患者治療前后的全部人體成分參數(shù)進(jìn)行檢測。

1.3.2 服用益腎利水方治療的糖尿病患者治療前后相關(guān)指標(biāo)檢測及療效判定

1.3.2 .1相關(guān)指標(biāo)檢測記錄患者平均血壓、體質(zhì)量、身高等基礎(chǔ)信息，納入益腎利水方治療的患者給予個體化處方益腎利水方（由黃芪、白術(shù)、桂枝、豬苓、茯苓、澤蘭、冬瓜皮、白茅根、丹參等中藥組成）進(jìn)行治療，為期8周，采集患者治療前后白蛋白、血紅蛋白、肌酐、尿素、尿酸、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等血清學(xué)數(shù)據(jù)，并觀察患者治療前后超濾量、KT/V值、AQP2水平的變化情況。其中，超濾量是指單位時間內(nèi)通過超濾作用清除的血漿溶劑量，單位是mL；KT/V值是指在一定透析時間內(nèi)透析器對尿素的清除量與體積的比值，單位是mL·s-1·1.73 m-2。

1.3.2 .2中醫(yī)證候療效及各單項(xiàng)中醫(yī)癥狀療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]，根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分或各單項(xiàng)中醫(yī)癥狀評分的變化情況評價(jià)療效，分為顯效、有效、無效3級。顯效：中醫(yī)證候積分或各單項(xiàng)中醫(yī)癥狀評分的減少率≥70%；有效：30%≤中醫(yī)證候積分或各單項(xiàng)中醫(yī)癥狀評分的減少率＜70%；無效：中醫(yī)證候積分或各單項(xiàng)中醫(yī)癥狀評分的減少率＜30%。計(jì)算公式：中醫(yī)證候積分或各單項(xiàng)中醫(yī)癥狀評分的減少率=（治療前分值－治療后分值）/治療前分值×100%；總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用描述性分析。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 糖尿病組和非糖尿病組患者人體成分參數(shù)比較表1結(jié)果顯示：與非糖尿病組患者比較，糖尿病組患者全身及5個節(jié)段的相位角均低于非糖尿病組，全身及5個節(jié)段的ECW/TBW均高于非糖尿病組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。而2組間其他人體成分參數(shù)，如ICW、ECW、TBW、蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)、體脂肪、瘦組織、去脂體質(zhì)量、骨骼肌、BMI等均未見顯著性差異（P＞0.05）。

表1 糖尿病組與非糖尿病組的血液透析患者人體成分參數(shù)比較Table 1 Comparison of body composition parameters in hemodialysis patients between the diabetic group and the non-diabetic group （±s）

表1 糖尿病組與非糖尿病組的血液透析患者人體成分參數(shù)比較Table 1 Comparison of body composition parameters in hemodialysis patients between the diabetic group and the non-diabetic group （±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，與非糖尿病組比較

人體成分參數(shù)右上臂（RA）相位角/°左上臂（LA）相位角/°軀干（TR）相位角/°右下肢（RL）相位角/°左下肢（LL）相位角/°細(xì)胞內(nèi)水分（ICW）/L細(xì)胞外水分（ECW）/L身體總水分（TBW）/L ECW/TBW（WB）ECW/TBW（RA）ECW/TBW（LA）ECW/TBW（TR）ECW/TBW（RL）ECW/TBW（LL）蛋白質(zhì)/kg礦物質(zhì)/kg體脂肪/kg瘦組織/kg去脂體質(zhì)量/kg骨骼肌/kg BMI/（kg·m-2）糖尿病組（55例）4.45±0.88①4.10±0.68②4.41±1.09①3.96±1.10②3.82±1.03②19.08±2.92 12.74±1.92 31.82±4.80 0.400±0.011②0.386±0.006②0.389±0.005②0.400±0.011②0.404±0.013②0.405±0012②8.23±1.27 2.91±0.41 17.58±6.74 40.58±6.13 42.97±6.44 22.88±3.82 22.88±2.86非糖尿病組（42例）4.93±0.90 4.56±0.77 4.89±1.03 4.76±1.08 4.67±1.05 18.65±3.45 12.03±2.27 30.68±5.69 0.392±0.010 0.381±0.006 0.384±0.006 0.392±0.010 0.395±0.013 0.395±0.012 8.05±1.49 2.81±0.42 16.95±6.57 39.23±7.28 41.55±7.58 22.30±4.51 22.05±3.57 P值0.010 0.003 0.032 0.001 0.000 0.475 0.086 0.237 0.000 0.001 0.000 0.001 0.001 0.000 0.512 0.442 0.660 0.294 0.296 0.460 0.228

2.2 益腎利水方治療前后人體成分參數(shù)比較表2結(jié)果顯示：18例糖尿病組血液透析患者中藥益腎利水方治療前后的人體成分參數(shù)比較，患者全身及5個節(jié)段相位角、ECW/TBW均未見顯著性差異（P＞0.05）；同時，患者的其他人體成分參數(shù)，如ICW、ECW、TBW、蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)、體脂肪、瘦組織、去脂體質(zhì)量、骨骼肌、BMI等也均未見顯著性差異（P＞0.05）。

表2 糖尿病組血液透析患者治療前后人體成分參數(shù)比較Table 2 Comparison of body composition parameters of hemodialysis patients in the diabetic group before and after treatment （±s）

表2 糖尿病組血液透析患者治療前后人體成分參數(shù)比較Table 2 Comparison of body composition parameters of hemodialysis patients in the diabetic group before and after treatment （±s）

人體成分參數(shù)RA相位角/°LA相位角/°TR相位角/°RL相位角/°LL相位角/°ICW/L ECW/L TBW/L ECW/TBW（WB）ECW/TBW（RA）ECW/TBW（LA）ECW/TBW（TR）ECW/TBW（RL）ECW/TBW（LL）蛋白質(zhì)/kg礦物質(zhì)/kg體脂肪/kg瘦組織/kg去脂體質(zhì)量/kg骨骼肌/kg BMI/（kg·m-2）治療前（18例）4.72±1.01 5.11±3.54 4.56±1.29 4.22±1.16 4.06±1.05 19.67±3.85 12.89±2.13 32.72±5.96 0.397±0.011 0.383±0.006 0.384±0.017 0.397±0.011 0.401±0.013 0.403±0.012 8.50±1.65 2.94±0.53 19.33±6.44 41.67±7.82 43.94±8.13 23.61±4.94 23.39±3.63治療后（18例）4.61±1.09 4.28±0.57 4.44±1.24 4.44±1.04 4.28±1.07 19.33±3.63 1283±2.09 32.00±5.77 0.397±0.010 0.382±0.007 0.387±0.005 0.397±0.012 0.399±0.013 0.404±0.02 822±1.51 2.89±0.58 20.11±7.47 41.06±7.06 43.33±7.50 23.22±4.76 23.56±3.63 P值0.754 0.332 0.795 0.550 0.535 0.791 0.938 0.714 0.966 0.680 0.446 0.932 0.700 0.843 0.603 0.768 0.740 0.811 0.816 0.812 0.891

2.3 益腎利水方治療前后血清指標(biāo)、血壓、體質(zhì)量及AQP2比較表3結(jié)果顯示：18例糖尿病組血液透析患者中藥益腎利水方治療前后血清指標(biāo)比較，患者的白蛋白、血紅蛋白、肌酐、尿素、尿酸、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等均未見顯著性差異（P＞0.05）；同時，患者平均血壓、體質(zhì)量等亦均未見顯著性差異（P＞0.05）。但患者治療后的超濾量、KT/V值較治療前明顯提高，AQP2水平較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 糖尿病組血液透析患者治療前后血清指標(biāo)、血壓、體質(zhì)量及AQP2比較Table 3 Comparison of serum indexes，blood pressure，body mass and AQP2 of hemodialysis patients in the diabetic group before and after treatment （±s）

表3 糖尿病組血液透析患者治療前后血清指標(biāo)、血壓、體質(zhì)量及AQP2比較Table 3 Comparison of serum indexes，blood pressure，body mass and AQP2 of hemodialysis patients in the diabetic group before and after treatment （±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較

相關(guān)指標(biāo)白蛋白/（g·L-1）血紅蛋白/（g·L-1）肌酐/（μmol·L-1）尿素/（mmol/L-1）尿酸/（mmol·L-1）總膽固醇/（mmol·L-1）甘油三酯/（mmol·L-1）高密度脂蛋白膽固醇/（mmol·L-1）低密度脂蛋白膽固醇/（mmol·L-1）透前平均血壓/（mmHg）透后平均血壓/（mmHg）體質(zhì)量/kg超濾量/mL KT/V/（mL·s-1·1.73m-2）AQP2/（pg·mL-1）治療前（18例）40.02±2.62 111.94±12.88 1 003.86±231.49 28.24±5.64 468.86±59.70 3.30±0.496 2.03±1.31 1.00±0.359 1.68±0.54 98.82±13.07 95.65±12.47 61.85±12.37 2 251.56±586.31 1.37±0.04 0.783±0.456治療后（18例）40.44±2.46 113.88±14.27 939.11±165.93 26.70±6.33 430.11±94.74 3.51±0.74 1.92±1.11 1.01±0.239 1.81±0.59 103.06±14.09 102.12±13.91 62.00±12.28 2 393.09±501.94①1.41±0.05②0.373±0.261②P值0.641 0.680 0.476 0.548 0.240 0.356 0.809 0.969 0.517 0.370 0.163 0.947 0.011 0.004 0.002

2.4 益腎利水方治療后的中醫(yī)證候療效及各單項(xiàng)中醫(yī)癥狀療效經(jīng)中藥益腎利水方治療8周后，18例糖尿病組血液透析患者的中醫(yī)證候療效總有效率達(dá)72.2%（13/18）。在各單項(xiàng)中醫(yī)癥狀療效方面，治療后，患者的倦怠乏力、氣短懶言、食少納呆、腰酸膝軟、脘腹脹滿、肢體困重、口中黏膩、肢體麻木的總有效率均大于50.0%。結(jié)果見表4。

表4 糖尿病組血液透析患者治療后單項(xiàng)中醫(yī)癥狀療效判定結(jié)果Table 4 Efficacy evaluation results of single TCM symptom of hemodialysis patients in the diabetic group after treatment [例（%）]

3 討論

容量負(fù)荷為血透患者生存質(zhì)量及預(yù)后的重要影響因素。臨床上準(zhǔn)確評估容量負(fù)荷對維持體液正常狀態(tài)、保證維持性血液透析（MHD）安全、有效的治療有重大意義，臨床應(yīng)用證實(shí)生物電阻抗分析法用于評估MHD患者容量負(fù)荷具有顯著優(yōu)勢[6-7]。

糖尿病組與非糖尿病組血液透析患者的人體成分參數(shù)分析結(jié)果顯示，糖尿病組患者各階段水分控制較差，提示糖尿病腎臟疾病患者可能存在高容量狀態(tài)。糖尿病組患者容量負(fù)荷高于非糖尿病組患者的原因可能是糖尿病腎病患者容易發(fā)生心臟病變、周圍神經(jīng)病變、下肢血管病變、感染和營養(yǎng)不良等，這些均易導(dǎo)致水腫的加重。相位角是一項(xiàng)反映人體細(xì)胞膜狀態(tài)的新型的預(yù)測患者預(yù)后狀態(tài)的指標(biāo)，在心力衰竭、MHD、腎移植等患者中均有很好的預(yù)測患者預(yù)后狀態(tài)的作用[8]。在本研究中，糖尿病組患者的相位角均低于非糖尿病組患者，提示糖尿病腎臟疾病患者的細(xì)胞膜功能和預(yù)后狀態(tài)較差。而在18例益腎利水方干預(yù)8周的患者干預(yù)前后各人體成分參數(shù)均無顯著性差異，這可能與觀察療程較短有關(guān)。

水通道蛋白（AQP）是一類參與細(xì)胞內(nèi)外水分調(diào)節(jié)，維持機(jī)體水平衡的膜通道蛋白家族，其中水通道蛋白2（AQP2）會在抗利尿激素的誘導(dǎo)下進(jìn)行“穿梭機(jī)制”調(diào)節(jié)，改變膜對水的通透性，進(jìn)而調(diào)節(jié)人體水分平衡。研究[9-10]顯示糖尿病腎病患者AQP2表達(dá)降低，出現(xiàn)多尿現(xiàn)象。益腎利水方由廣東省名中醫(yī)李順民教授經(jīng)驗(yàn)方“健脾益腎方”（我科治療腎病水腫，調(diào)節(jié)水鈉潴留的經(jīng)驗(yàn)復(fù)方）演變而來，并根據(jù)糖尿病腎臟疾病血透患者多為脾腎虧虛、濕瘀內(nèi)阻的基本病機(jī)，多年以來不斷改善配伍而成。方中以黃芪為君藥，以益腎健脾，利水消腫；白術(shù)、茯苓為臣藥，以健脾燥濕；桂枝溫陽化氣，冬瓜皮、豬苓、白茅根利水消腫，澤蘭、丹參活血化瘀，為佐使藥。全方諸藥合用，以益腎健脾、溫陽化氣、活血利水為法。腎主水，脾助水運(yùn)，水濕得陽助溫化，故以益腎健脾溫陽之法以助水濕祛除，并在祛除水濕的同時兼以扶正?！督饏T要略·水氣篇》記載：“經(jīng)為血，血不利為水”。中醫(yī)認(rèn)為，病久多夾瘀，故在治療上將利水與活血兼顧，從而達(dá)到祛濕消腫的目的。糖尿病腎臟疾病血透患者的容量負(fù)荷改變是動態(tài)變化的復(fù)雜過程，中醫(yī)藥調(diào)控糖尿病腎臟疾病患者容量負(fù)荷效果更加持久有效。益腎利水方的作用是使虛損的臟腑之氣復(fù)原，使脾腎通調(diào)水道，蒸騰氣化，以助水濕祛除，使機(jī)體盡量維持平衡而延緩病情的進(jìn)展，進(jìn)而改善癥狀及體征。本研究結(jié)果提示，經(jīng)益腎利水方治療后，患者的主要癥狀倦怠乏力、少氣懶言、食少納呆、腰酸膝軟、脘腹脹滿、肢體困重、肢體麻木等均有明顯改善，表明該方具有健脾益腎、活血利水的作用。同時，本研究結(jié)果還顯示，經(jīng)益腎利水方治療后，患者的尿量略有增加，超濾率、KT/V值較治療前明顯提高，AQP2水平較治療前明顯降低，表明該方可有效改善患者的容量負(fù)荷。有研究認(rèn)為，AQP2表達(dá)水平在水鈉潴留的情況下明顯增加，而活血利水中藥可使尿中AQP2表達(dá)及腎組織AQP2表達(dá)的平均光密度值下降，而AQP2表達(dá)水平的下降提示水平衡代謝紊亂得到改善[11-12]。本研究結(jié)果顯示，糖尿病腎臟疾病血液透析患者治療后的AQP2含量較治療前明顯降低，表明該藥可能與通過AQP2調(diào)節(jié)容量負(fù)荷的作用機(jī)制之間存在密切的關(guān)系。

總而言之，糖尿病腎臟疾病患者會普遍出現(xiàn)容量負(fù)荷過多的狀況，如何避免其水鈉潴留，有效控制糖尿病腎臟疾病血透患者的容量負(fù)荷，是當(dāng)前面臨的一個重要課題。運(yùn)用生物電阻抗技術(shù)長期檢測糖尿病腎臟疾病患者液體容量狀態(tài)是必要的，這將有助于醫(yī)生對患者綜合進(jìn)行疾病的干預(yù)和預(yù)判。同時，研究結(jié)果表明益腎利水方對糖尿病腎臟疾病患者容量負(fù)荷的療效及其作用機(jī)制可能與AQP2通路有關(guān)，中藥治療可能對保護(hù)糖尿病腎臟疾病血透患者的殘余腎功能，提高透析充分性，改善患者生活質(zhì)量具有重大的臨床意義。