益腎補骨湯促進骨質疏松性股骨轉子間骨折患者股骨近端防旋髓內釘術后骨折愈合的效果及作用機制分析

劉素明，楊禮躍，王泰俊，傅智平

（蕪湖市中醫醫院骨四科，安徽蕪湖241070）

隨著全球人口老齡化的發展，骨質疏松癥在我國的發病率呈現逐年上升的趨勢。根據國家衛生健康委員會2018年發布的我國首次骨質疏松癥流行病學調查結果顯示，50歲以上人群的骨質疏松癥患病率為19.2%，而65歲以上女性的骨質疏松癥患病率更是高達51.6%[1]。經統計分析推測，2015年中國約有296萬例骨質疏松性骨折，2035年將達到483萬例，而2050年將高達599萬例[2]。這將會給患者及社會帶來較大的經濟負擔，其中股骨轉子間骨折是骨質疏松癥常并發的骨折之一。治療股骨轉子間骨折的主要手術方式包括復位內固定術和髖關節置換術，而內固定主要包括了股骨近端防旋髓內釘（proximal femoral nail antirotation，PFNA）、動力髖螺釘和鋼板內固定[3]。目前，由于PFNA療效明確、技術成熟而得到了廣泛應用。但由于骨質疏松性骨折在早期骨吸收仍較旺盛，骨礦化程度低，膠原纖維生成能力低，骨痂形成速度緩慢[4]，導致PFNA術后患者骨折愈合時間延長。目前，治療骨質疏松癥的藥物主要有雙磷酸鹽、降鈣素、激素類藥物以及中醫藥等[5]。一直以來，中醫藥在骨質疏松性骨折圍手術期的治療中扮演著重要的角色，具有價格低廉、副作用少、療效穩定等特點，但目前中藥治療骨質疏松癥的療效及作用機制尚未完全明確。益腎補骨湯是我院治療骨質疏松癥的常用方，具有活血化瘀、接筋續骨的功效，臨床用之，常可取得滿意的療效。基于此，本研究采用隨機對照試驗，以探討益腎補骨湯治療骨質疏松性股骨轉子間骨折PFNA術后骨折愈合的效果，并進一步探討其潛在的作用機制。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組采用前瞻性隨機對照方法，選取2015年1月至2018年12月蕪湖市中醫醫院骨四科收治的老年骨質疏松性股骨轉子間骨折患者，共83例。其中，男24例，女59例；年齡61～87歲，平均（73.0±6.02）歲；骨折Evans分型：Ⅰ型13例，Ⅱ型18例，Ⅲ型34例，Ⅳ型15例，Ⅴ型3例；受傷原因：車禍8例，跌傷75例。根據就診先后順序，采用隨機數字表將患者隨機分為中藥組41例和常規組42例。2組患者的性別、年齡、患側部位、骨折類型等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過蕪湖市中醫醫院醫學倫理委員會的審核批準，并且患者及其家屬均簽署了知情同意書。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準①經臨床及影像學檢查診斷為股骨轉子間骨折[6]，且均為新鮮性骨折；②符合骨質疏松癥診斷標準[7]；③年齡＞60歲；④無自身免疫性疾病，無局部或全身感染；⑤術前6個月未服用影響骨代謝的激素或其他藥物；⑥同意接受PFNA手術，并簽署知情同意書的患者。

1.2.2 排除標準①陳舊性股骨轉子間骨折或合并其他部位骨折的患者；②合并有其他影響骨代謝的相關疾病患者；③合并有嚴重心腦血管疾病、慢性腎臟病和免疫缺陷病等基礎疾患，手術風險高，不能耐受手術治療的患者；④依從性差，未按規定進行中藥治療，或自行加用其他藥物治療，從而影響療效判定的患者。

1.3 治療方法2組患者均由同一組醫生進行PFNA手術，術后均按照快速康復護理標準進行康復治療（包括術后疼痛護理、營養支持護理以及早期康復鍛煉等），同時給予鎮痛、抗生素預防感染、低分子肝素鈉預防靜脈血栓等常規治療。中藥組術后在常規治療的基礎上給予口服益腎補骨湯治療。方藥組成：熟地黃15 g，黃芪30 g，穿山甲30 g，鹿角霜20 g，山藥30 g，淫羊藿30 g，川續斷30 g，補骨脂30 g，茯苓20 g，當歸15 g，葛根60 g，紅花10 g。上述中藥均由蕪湖市中醫醫院中藥房提供。煎服法：每日1劑，常規煎取400 mL，分早晚2次溫服，療程為3個月。常規組術后在常規治療基礎上給予睡前口服碳酸鈣D3片治療。用法：碳酸鈣D3片（惠氏制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H10950029），口服，每日1次，每次1片。療程為3個月，出院后定時返院接受復診隨訪。

1.4 觀察指標

1.4.1 疼痛程度評估采用視覺模擬量表（VAS）評分評估患者的疼痛程度，即用一把標有0～10等數字的尺子，由患者標出能代表其自身疼痛程度的數字，其中，0分表示無疼痛，10分表示最劇烈的疼痛。觀察2組患者術前、術后3 d和術后1周VAS評分的變化情況。

1.4.2 骨折愈合時間和紅細胞沉降率測定觀察2組患者骨折愈合時間及術前、術后1周和術后10周紅細胞沉降率的變化情況。

1.4.3 骨代謝指標測定于術后1周和術后10周，檢測2組患者血清總Ⅰ型膠原氨基端延長肽（tPⅠNP）、骨鈣素（OC）、骨堿性磷酸酶（BALP）、胰島素樣生長因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP5b）、全段甲狀旁腺素（iPTH）、Ⅰ型膠原羧基 末 端肽（sCTx）水平。其中tPⅠNP、OC、BALP、IGF-Ⅰ為成骨代謝相關指標，TRACP5b、iPTH、sCTx為破骨代謝相關指標。

1.4.4 術后并發癥術后復查X線及CT檢查，評估內固定穩定性以及術后骨折愈合情況，比較2組患者術后感染、下肢深靜脈血栓以及內固定切割等并發癥情況。

1.5 統計方法運用SPSS 21.0統計軟件進行數據的統計學分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者脫落情況觀察過程中，常規組有2例因并發基礎內科病而失訪，而中藥組有1例因中途拒絕配合服用中藥而失訪，最終有80例患者完成隨訪，每組各40例，均按要求接受24個月以上的隨訪，平均隨訪時間為（41.9±8.3）個月。

2.2 2組患者術前、術后疼痛VAS評分比較表1結果顯示：術前，2組患者的疼痛VAS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。術后3 d和1周，2組患者的疼痛VAS評分均較術前明顯降低（P＜0.05），且中藥組的降低作用均明顯優于常規組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表1 2組老年骨質疏松性股骨轉子間骨折患者術前、術后疼痛視覺模擬量表（VAS）評分比較Table 1 Comparison of preoperative and postoperative pain visual analogue scale（VAS）scores between the two groups of senile patients with osteoporotic femoral intertrochanteric fracture（±s，分）

表1 2組老年骨質疏松性股骨轉子間骨折患者術前、術后疼痛視覺模擬量表（VAS）評分比較Table 1 Comparison of preoperative and postoperative pain visual analogue scale（VAS）scores between the two groups of senile patients with osteoporotic femoral intertrochanteric fracture（±s，分）

①P＜0.05，與術前比較；②P＜0.01，與常規組同期比較

組別中藥組常規組P值例數/例40 40術前8.28±0.66 8.12±1.13 0.452術后3 d 3.32±0.47①②4.54±0.48①＜0.001術后1周1.21±0.38①②2.48±0.68①＜0.001

2.3 2組患者術前、術后紅細胞沉降率比較表2結果顯示：術前，2組患者的紅細胞沉降率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。術后1周和10周，2組患者的紅細胞沉降率均較術前明顯降低（P＜0.05），且中藥組在術后1周對紅細胞沉降率的降低作用明顯優于常規組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表2 2組老年骨質疏松性股骨轉子間骨折患者術前、術后紅細胞沉降率比較Table 2 Comparison of preoperative and postoperative erythrocyte sedimentation rate between the two groups of senile patients with osteoporotic femoral intertrochanteric fracture （±s，mm·h-1）

表2 2組老年骨質疏松性股骨轉子間骨折患者術前、術后紅細胞沉降率比較Table 2 Comparison of preoperative and postoperative erythrocyte sedimentation rate between the two groups of senile patients with osteoporotic femoral intertrochanteric fracture （±s，mm·h-1）

①P＜0.05，與術前比較；②P＜0.01，與常規組同期比較

組別中藥組常規組P值例數/例40 40術前64.3±8.98 63.6±8.63 0.742術后1周21.4±3.82①②26.9±3.56①＜0.001術后10周12.7±3.35①13.1±5.23①0.723

2.4 2組患者骨折愈合時間比較表3結果顯示：中藥組的骨折愈合時間為（11.0±0.65）周，較常規組的（12.2±1.18）周明顯縮短，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表3 2組老年骨質疏松性股骨轉子間骨折患者骨折愈合時間比較Table 3 Comparison of fracture healing time between the two groups of senile patients with osteoporotic femoral intertrochanteric fracture （±s）

表3 2組老年骨質疏松性股骨轉子間骨折患者骨折愈合時間比較Table 3 Comparison of fracture healing time between the two groups of senile patients with osteoporotic femoral intertrochanteric fracture （±s）

①P＜0.01，與常規組比較

組別中藥組常規組例數/例40 40骨折愈合時間/周11.0±0.65①12.2±1.18 P值＜0.001

2.5 2組患者血清成骨代謝指標比較表4結果顯示：術后1周，2組患者血清OC、tPⅠNP、IGF-Ⅰ、BALP水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。術后10周，中藥組血清tPⅠNP、OC、BALP、IGF-Ⅰ水平及常規組血清tPⅠNP、OC、IGF-Ⅰ水平均較術后1周明顯升高（P＜0.05）；組間比較，中藥組血清tPⅠNP、OC、BALP、IGF-Ⅰ水平均明顯高于常規組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 2組老年骨質疏松性股骨轉子間骨折患者血清成骨代謝指標比較Table 4 Comparison of serum osteogenic metabolism indexes between the two groups of senile patients with osteoporotic femoral intertrochanteric fracture （±s）

表4 2組老年骨質疏松性股骨轉子間骨折患者血清成骨代謝指標比較Table 4 Comparison of serum osteogenic metabolism indexes between the two groups of senile patients with osteoporotic femoral intertrochanteric fracture （±s）

①P＜0.05，與術后1周比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與常規組術后10周比較

時間術后1周術后10周組別中藥組常規組P值中藥組常規組P值例數/例40 40 40 40 OC/（ng·mL-1）15.3±2.78 15.8±4.21 0.554 21.1±3.60①③18.7±3.74①0.004 tPⅠNP/（ng·mL-1）61.9±1.84 61.8±3.84 0.894 80.5±2.55①③63.4±4.97①＜0.001 IGF-Ⅰ/（mg·L-1）0.16±0.03 0.15±0.08 0.156 0.20±0.03①②0.18±0.04①0.021 BALP/（μg·mL-1）15.6±4.08 16.0±4.21 0.687 18.9±3.89①③16.4±2.09＜0.001

2.6 2組患者血清破骨代謝指標比較表5結果顯示：術后1周，2組患者血清iPTH、TRACP5b、sCTx水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。術后10周，2組患者血清iPTH、TRACP5b、sCTx水平均較術后1周明顯降低（P＜0.05）；組間比較，中藥組血清iPTH、TRACP5b、sCTx水平均明顯低于常規組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表5 2組老年骨質疏松性股骨轉子間骨折患者血清破骨代謝指標比較Table 5 Comparison of serum osteoclast metabolism indexes between the two groups of senile patients with osteoporotic femoral intertrochanteric fracture （±s）

表5 2組老年骨質疏松性股骨轉子間骨折患者血清破骨代謝指標比較Table 5 Comparison of serum osteoclast metabolism indexes between the two groups of senile patients with osteoporotic femoral intertrochanteric fracture （±s）

①P＜0.05，與術后1周比較；②P＜0.01，與常規組術后10周比較

時間術后1周術后10周組別中藥組常規組P值中藥組常規組P值例數/例40 40 40 40 iPTH/（pg·mL-1）45.3±3.84 46.3±3.21 0.234 34.9±3.95①②40.4±4.57①＜0.001 TRACP5b/（U·L-1）6.89±0.41 6.81±0.45 0.383 4.45±0.34①②5.63±0.75①＜0.001 sCTx/（μg·L-1）0.62±0.03 0.61±0.04 0.915 0.31±0.03①②0.42±0.36①＜0.001

2.7 2組患者術后并發癥發生率比較表6結果顯示：中藥組術后出現感染1例、骨折延遲愈合1例，術后并發癥發生率為5.0%（2/40）；常規組術后出現感染2例、骨折延遲愈合4例、下肢深靜脈血栓2例，術后并發癥發生率為20.0%（8/40）；組間比較，中藥組的術后并發癥發生率明顯低于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表6 2組老年骨質疏松性股骨轉子間骨折患者術后并發癥發生率比較Table 6 Comparison of the incidence of postoperative complications between the two groups of senile patients with osteoporotic femoral intertrochanteric fracture [例（%）]

3 討論

隨著人口老齡化和人均預期壽命的延長，骨質疏松癥患者的人數不斷增加，老年人發生股骨轉子間骨折的概率也隨之增大[8]。目前，對于股骨粗隆間骨折的外科治療主要包括復位內固定術以及髖關節置換術。雖然隨著外科技術的進步以及內固定材料的飛速發展，應用股骨近端防旋髓內釘（PFNA）治療股骨轉子間骨折取得了良好的療效[9]，但仍存在骨折端出血量大、髖部疼痛明顯、術后臥床時間長、內固定失效、死亡率高等問題[10]。另外，已有研究[11-12]發現，骨質疏松性骨折術后骨折端板層骨形成遲緩，膠原纖維排列紊亂，骨小梁脆弱，破骨細胞活性強，軟骨性骨痂發育為成熟骨痂速度緩慢，導致術后骨折愈合時間延長。因此，骨質疏松性股骨轉子間骨折內固定術后常規應用維生素D3以及鈣片等進行抗骨質疏松治療以促進骨折的愈合。益腎補骨湯為本院經驗方，具有益氣活血化瘀、強筋健骨止痛等功效，近年來已廣泛應用于原發性骨質疏松癥以及骨質疏松性胸腰椎壓縮性骨折的治療，并取得了較好的療效[13-14]。基于此，本研究進行了前瞻性隨機對照試驗研究，觀察分析了益腎補骨湯能否促進PFNA術后骨折愈合過程，并挖掘其潛在的作用機制。結果發現，中藥組能明顯縮短骨質疏松性股骨轉子間骨折PFNA術后患者骨折愈合時間，并能明顯緩解患者術后疼痛癥狀，表明益腎補骨湯能有效促進骨折愈合過程，減輕患者疼痛。

骨折愈合主要由破骨細胞的骨吸收以及成骨細胞的骨形成雙向調控[15-17]，而血清中成骨和破骨相關骨代謝指標能反映骨折愈合過程中骨穩態的情況[18-20]。骨質疏松性患者骨折術后破骨細胞活躍，成骨活力相對受抑制，骨吸收大于骨形成，導致骨折端延緩愈合[21]。而本研究中，益腎補骨湯能有效提高患者血清OC、tPⅠNP、IGF-Ⅰ、BALP等成骨代謝相關指標的表達水平，降低血清iPTH、TRACP5b、sCTx等破骨代謝相關指標的表達水平，因此推測益腎補骨湯可能通過促進成骨細胞活性，降低破骨細胞活性，從而起到促進骨折愈合的臨床效果。此外，血液流變學指標可以反映機體的血液黏度，血液黏度過高則會影響血液循環，導致骨折端供血不足，血凝狀態異常形成微血栓，引起骨折延遲愈合或不愈合[22-23]。在本研究中，益腎補骨湯能降低短期術后紅細胞沉降率，表明益腎補骨湯能有效改善血液流變學指標，進一步促進骨折愈合。推測其可能原因如下：益腎補骨湯具有活血化瘀功效，能降低血液黏稠度，改善骨折端微循環，促進骨折愈合過程。因此，本研究給我們帶來了新的治療啟發：益腎補骨湯能有效促進骨質疏松性股骨轉子間骨折PFNA術后患者骨折愈合過程，其可能通過促進成骨細胞活性、降低破骨細胞活性以及降低血液黏稠度、改善血液流變學等起到促進骨折愈合作用。

然而，本研究樣本量較小，組間混雜因素較多，以及隨訪時間較短；同時，本研究對作用機制研究僅停留于臨床水平，尚未深入分析益腎補骨湯中促進骨折愈合的有效成分及其分子機制。基于以上原因，今后尚需納入更大的樣本量，通過更長的隨訪時間以及深入研究其分子機制來進一步確定益腎補骨湯對骨質疏松性股骨轉子間骨折患者PFNA術后骨折愈合的臨床療效及作用機制。

綜上所述，益腎補骨湯能有效促進骨質疏松性股骨轉子間骨折患者PFNA術后骨折愈合過程，其機制可能與促進成骨代謝以及改善骨折端微循環有關。