卒中：回眸2021

王擁軍，熊云云，李子孝，張玉梅，楊曉萌，王上，霍曉川，楊明，謝雪微，羅崗，陳曉霖，李光碩，王利圓，王傳穎，閆然，王文潔，段春苗，路正釗

2021年，距離首項腦血管病循證醫學研究——NASCET已經過去了30年[1]。與腦血管病的循證醫學發展同步，2021年，Cerebrovascular Diseases雜志也已創刊30周年。雜志約請Hankey教授[2]回顧了30年間腦血管病循證醫學的進程及最重要的研究進展：卒中單元的建立[3]，加壓彈力襪用于下肢靜脈血栓的預防[4]，1995年NINDS研究開啟了缺血性卒中溶栓治療的歷程[5]，1997年CAST和IST試驗奠定了阿司匹林治療的基石[6-7]，2013年CHANCE研究證實短程、雙聯抗血小板治療輕型缺血性卒中的有效性和安全性[8]，2015年五大臨床研究證明機械取栓（endovascular thrombectomy，EVT）的有效性[9-13]，DEFUSE 3、DAWN及EXTEND試驗擴展了EVT和靜脈溶栓的時間窗[14-16]，THALES試驗進一步為非致殘性缺血性腦血管病提供了新的藥物選擇等[17]。循證醫學的引入與進步使腦血管病研究的面貌煥然一新，也賦予了腦血管病治療更有效的評估工具。

2021年，受新型冠狀病毒肺炎疫情的影響，全球的臨床研究入組延緩、部分試驗提前終止，但是腦血管病的院前管理、急性期治療、二級預防及神經康復等領域仍然取得了重大進展，尤其是急性期再灌注治療和二級預防領域，是本年度備受關注的焦點。美國心臟學會（American Heart Association，AHA）/美國卒中學會（American Stroke Association，ASA）將針對移動卒中單元（mobile stroke units，MSU）的BEST-MSU研究[18]、心房顫動監測相關的STROKE-AF研究[19]等作為2021年卒中領域最具突破性的進展，強調速度和需求的重要性。在2022年初，讓我們回眸2021，共同梳理過去一年卒中領域重要的臨床研究，把握未來卒中研究發展的方向。

1 爭分奪秒——移動卒中單元提高挽救生命的機會

急性缺血性卒中患者應緊急接受再灌注治療。早在2010年，對ECASS、ATLANTIS、NINDS和EPITHET 4項大型溶栓臨床研究的薈萃分析就顯示從急性缺血性卒中發病到開始溶栓的時間越短，患者獲得3個月預后良好的可能就越大[20]。2016年，另一項關于血管內治療的薈萃分析同樣說明，更早進行EVT治療能降低缺血性卒中患者發病3個月的殘疾率[21]。因此，如何早期篩選出適合再灌注治療的急性缺血性卒中患者，并盡快對其進行溶栓或EVT治療，成為改善患者預后的重要研究方向之一。

目前急性缺血性卒中的常規急診醫療服務（emergency medical services，EMS）包括救護車轉運患者到達急診室，然后對有溶栓指征的患者進行阿替普酶溶栓，對經過篩選的大血管閉塞患者進行EVT治療[18]。患者就醫延遲，院前和院內處置時間較長，是導致時間窗內接受再灌注治療比例低、再灌注治療啟動時間延遲的原因之一。

2003年，Fassbender教授團隊[22]提出了MSU這一新的缺血性卒中急診救治模式。MSU指配備專業工作人員、小型CT設備和床旁實驗室檢查的救護車[23]。MSU較常規EMS可更快地進行阿替普酶溶栓治療，但其能否改善患者的功能結局尚未得到大型臨床研究的證實。

2021年2月，德國柏林的Audebert教授團隊[24]進行了前瞻性、非隨機對照、盲法判定終點的B_PROUD研究，在1543例符合溶栓或EVT標準的急性缺血性卒中患者中比較MSU 模式和一般救護車轉運患者至醫院急診治療的EMS 模式對患者預后的影響。該研究發現，在所有接受阿替普酶溶栓的患者中，使用MSU模式的患者（749例）發病后60 min內的溶栓率是使用EMS模式患者（794例）的3倍左右（12.8%vs. 4.0%，未校正OR2.96，95%CI1.93～4.53）。3個月隨訪時，MSU組mRS中位數為1（0～3）分，較EMS組的mRS[2（0～3）分]顯著降低（OR0.71，95%CI0.58～0.86，P<0.001）（圖1）。這項干預研究的結果顯示，與僅使用傳統救護車相比，使用MSU能更有效地降低急性缺血性卒中患者3個月的整體殘疾率。該研究是在全球MSU布局最好的城市——德國柏林展開的，亟待開展其他地區相關的MSU研究以明確該模式在不同的環境下是否同樣有效。

圖1 B_PROUD研究中患者3個月mRS分布情況（未校正）[24]

2021年9月，美國的Grotta教授團隊[18]在N Engl J Med上公布了BEST-MSU研究的結果。這項觀察性、前瞻性、多中心、群組對照（每周EMS和MSU交替）研究的主要結局分析共納入了發病4.5 h內、阿替普酶溶栓治療的急性缺血性卒中患者1047例，其中617例使用MSU，430例使用傳統的EMS。研究結果顯示，與EMS相比，使用MSU可提高患者的靜脈溶栓率（97.1%vs. 79.5%），縮短卒中發病至溶栓時間（72 minvs. 108 min）；在3個月結局方面，MSU組的效用加權mRS平均值（0.72±0.35分vs. 0.66±0.36分，合并差異0.07，95%CI0.03～0.11）和達到良好功能結局患者的比例（53.4%vs. 43.0%，合并OR2.43，95%CI1.75～3.36，P<0.001）均顯著高于EMS組（圖2）。

圖2 BEST-MSU研究中患者90 d mRS分布[18]

B_PROUD和BEST-MSU是2021年發表的針對MSU最重要的研究，均證明MSU可縮短急性缺血性卒中患者從發病到溶栓的治療時間，提高溶栓率，優化院前分診，并可改善患者3個月的臨床預后。然而，目前針對MSU的研究多在大城市展開，其效果是否受地域或文化的影響尚未可知。此外，這兩項大型研究均未證明目前的MSU模式能增加急性缺血性卒中患者EVT的治療率或縮短發病到開始EVT治療的時間。對于可能有急診EVT適應證的患者，通常需要進行CTA和（或）CTP檢查以進一步篩選，但MSU上所配備的CT設備不足以完成高級影像學檢查，可能會影響MSU在此類患者中的應用。此外，MSU的實施和維護成本高、勞動強度大，也可能限制其應用。不過，根據澳大利亞一項研究的結果，MSU具有成本效益[23]。未來MSU還可能用于其他腦血管病的急診救治，研究者也可利用MSU進一步探索腦出血等其他腦血管病的超早期治療方案。澳大利亞正在進行的STOP-MSU試驗（NCT03385928），就是使用MSU探索氨甲環酸治療超急性期自發性腦出血患者的效果，該研究預計在2024年結束。

2 黎明之神——晚時間窗再灌注治療再現證據力量

2015年發表的五大取栓研究奠定了發病6 h內靜脈溶栓橋接EVT相對于藥物治療（包括單純靜脈溶栓）在前循環大血管閉塞性缺血性卒中超早期治療中的優勢地位[9-13]。隨著影像學的發展，2018年發表的DEFUSE 3研究利用MRI或CTP影像篩選發病6～16 h之間，存在可挽救半暗帶的前循環大血管閉塞性缺血性卒中患者，證明了這部分患者可以從EVT治療中獲益[14]。同年的DAWN研究利用臨床-影像錯配篩選能從EV T治療中獲益的發病6～24 h的前循環大血管閉塞患者[15]。對缺血性卒中再灌注時間窗的拓展一直是研究者所關注和致力的方向，目前，AHA/ASA指南對發病16 h內的篩選患者進行再灌注治療的推薦等級均為Ⅰ級，但針對發病16～24 h的再灌注治療，尚缺乏對研究的匯總分析，指南目前的推薦級別為Ⅱ級[25]。

2021年，Jovin和Nogueira[26]帶領團隊建立了發病6 h后取栓治療的隨機試驗數據匯總分析（analysis of pooled data from randomized studies of thrombectomy more than 6 hours after last known well，AURORA）數據庫，納入了DAWN、DEFUSE、ESCAPE、REVASCAT、POSITIVE、RESILIENT 6項前循環晚時間窗再灌注治療的研究數據，以期更全面地了解EVT在發病6 h后的前循環大血管閉塞患者中的安全性及有效性。研究者用黎明女神的名字“AURORA”命名該數據庫，體現了他們對晚時間窗再灌注治療再現黎明的信心。AURORA數據庫在2021年產出了兩篇重要的數據分析文章，被認為是卒中領域2021年的重大進展。

第一項研究對晚時間窗溶栓進行了患者個體水平的meta分析，結果發表在Lancet雜志上。該研究共納入了505例患者，結果顯示，EVT組在90 d功能結局方面顯著優于最佳內科治療組（校正OR2.54，95%CI1.83～3.54）[26]。同時，EVT組90 d mRS 0～2分患者的比例也顯著高于最佳內科治療組（45.9%vs. 19.3%，校正OR3.88，95%CI1.94～7.78）。兩組的安全性事件，包括癥狀性顱內出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）的發生率（EVT組5.3%vs. 對照組3.3%，校正OR1.74，95%CI0.70～4.31，P=0.23）和90 d死亡率（EVT組16.5%vs. 對照組19.3%，校正OR0.96，95%CI0.58～1.60，P=0.88）未見顯著差異（表1）。

表1 AURORA數據庫中EVT組與對照組的90 d終點事件比較[26]

此項研究結果加強了EVT治療對發病6～24 h，存在可挽救腦組織的急性缺血性卒中患者有利的證據，證明了在影像學檢查提示存在缺血半暗帶的前循環大血管閉塞性缺血性卒中患者中進行晚時間窗EVT治療安全有效，且這部分患者與發病6 h時間窗內進行EVT治療的患者相比，90 d mRS 0～2分的比例相似。

目前臨床研究中篩選適合EVT治療的發病晚時間窗的缺血性卒中患者一般采用影像錯配或臨床錯配兩種標準。DEFUSE 3研究采用的是影像錯配標準（核心梗死體積＜70 mL，缺血組織/核心梗死體積≥1.8，缺血半暗帶體積≥15 mL）。DAWN研究采用的是臨床錯配標準（年齡＞80歲的標準：NIHSS＞10分，核心梗死體積＜21 mL；年齡＜80歲的標準：NIHSS＞10分，核心梗死體積＜31 mL或NIHSS＞20分，核心梗死體積＜51 mL）。AURORA數據庫產出的第二項重要研究對這兩種錯配標準篩選患者的效果進行了評價。在這項研究中，Albers教授等[27]分析了295例臨床錯配亞組和359例影像錯配亞組的患者數據，結果顯示，在發病6～24 h的晚時間窗內，兩種錯配標準篩選患者的獲益相似（圖3），與最佳藥物治療相比，臨床錯配亞組中EVT治療可降低2.57倍（OR3.57，95%CI2.29～5.57，P＜0.001）的90 d殘疾，影像錯配亞組中，該指標為2.13倍（OR3.13，95%CI2.10～4.66，P=0.001）。研究結果支持不論是臨床錯配還是影像錯配都可用于篩選適合EVT治療的缺血性卒中患者。

圖3 不同錯配標準亞組患者的90 d mRS分布情況[27]

盡管不同研究的篩選方式存在差異，但總體來說，這些方法都有利于篩選出存在缺血半暗帶，進而能從EVT治療中獲益的患者。除了EVT，通過灌注影像等方式篩選具有缺血半暗帶、適合阿替普酶靜脈溶栓治療的患者以拓寬靜脈溶栓時間窗也已被證明切實可行。未來基于影像學的“組織窗”可以替代傳統的“時間窗”來更精準地篩選出能從再灌注治療中獲益的缺血性卒中患者，從而使更多的患者能進行再灌注治療。

3 孜孜求索——基底動脈取栓治療循證基礎未牢

基底動脈閉塞（basilar artery occlusion，BAO）所致卒中具有高致死率和高致殘率，在臨床中不容忽視。目前對BAO進行EVT治療尚缺乏循證醫學證據。盡管有一些Ⅱ期或樣本量較小的Ⅲ期臨床研究也為后循環EVT治療提供了部分證據，但因研究質量和樣本量的問題，無法為指南推薦提供有效的依據。之前，中國開展的BEST研究因入組緩慢，跨組率高而被提前終止，對其前期數據的意向性分析并沒有顯示出EVT治療明顯的優勢[28]。

2021年5月，N Engl J Med發表了由荷蘭發起的，7個國家23家中心共同參與的隨機對照試驗——BASICS研究的結果[29]。BASICS研究的設計和質量控制相對優良，共納入300例發病6 h內的BAO患者，隨機分為EVT組和藥物治療組。EVT組154例患者中有68例（44.2%）在發病90 d獲得良好的功能結局（mRS≤3分），藥物治療組146例患者中有55例（37.7%）獲得良好的功能結局，兩組的預后良好率差異無統計學意義（RR1.18，95%CI0.92～1.50）（圖4）。不良事件方面，兩組的sICH與死亡率差異也無統計學意義。

圖4 BASICS研究90 d mRS分布情況[29]

BASICS研究耗時8年（2011-2019年），體現了后循環研究入組慢的問題。另外，由于研究時間太長，即使在同一分組，患者的治療方式也存在一些差異。如EVT組采用二代或三代取栓器械的比例為94%；藥物治療組中進行靜脈溶栓的患者比例為79.5%。值得注意的是，BASICS研究在后期放寬了入組標準，部分高齡和低NIHSS患者也被納入其中。亞組分析中，不同NIHSS評分組中EVT治療的效果也有不同，其中NIHSS 10～19分亞組和NIHSS≥10分亞組中，EVT治療可以改善患者的90 d預后。

總之，目前針對BAO進行EVT治療的循證證據仍然不足，未來需要全球共同努力，為后循環閉塞患者的血管內治療提供更豐富、更堅實的循證醫學證據。

4 左右不定——直接取栓取代橋接治療結論不明

對于發病4.5 h內的急性前循環大動脈閉塞性卒中，目前標準的治療方式為阿替普酶靜脈溶栓橋接EVT[25]。近年來研究者也在不斷探索針對這部分患者新的治療模式，除了嘗試用再通率更高的替奈普酶替代阿替普酶靜脈溶栓外，舍棄靜脈溶栓步驟直接進行EVT的模式也一直是研究的熱點。《卒中：回眸2020》中，我們回顧了海軍軍醫大學第一附屬醫院（上海長海醫院）劉建民教授主持的非劣效性試驗

DIRECT-MT[30]。該研究證實，對于發病4.5 h內的前循環大血管閉塞性缺血性卒中患者，在90 d臨床結局方面，直接進行EVT不劣于橋接治療[31]。2021年又有3項相關的隨機對照試驗陸續發表。

DEVT研究是由陸軍軍醫大學第二附屬醫院（新橋醫院）楊清武教授主導開展的直接取栓對比橋接取栓非劣效性的多中心隨機對照試驗[32]。該研究在中期分析時由于達到了非劣效性界值（10%率差）而提前終止，最終入組234例發病4.5 h內的前循環顱內大血管閉塞患者，結果發表在2021年3月份的JAMA上。數據分析結果顯示，直接取栓組90 d預后良好（mRS 0～2分）的比例甚至高于橋接取栓組（54.3%vs. 46.6%，P=0.003）（圖5）。同時，兩組的死亡率、sICH發生率等安全性結局無顯著差異。DEVT研究的統計數據雖然達到了設計的非劣效性界值，結果也支持直接進行取栓治療，但因為非劣效性界值設定過于寬泛，可能會影響研究的價值，研究結論很難成功改寫指南。

圖5 DEVT研究90 d mRS分布情況[32]

與DEVT研究同期發表在JAMA上的SKIP研究是一項2017-2019年在日本進行的對比直接取栓與橋接取栓的非劣效性多中心隨機對照試驗[33]。入組了204例發病4.5 h內頸內動脈或大腦中動脈M1段閉塞所致的急性缺血性卒中患者，其中101例進行直接取栓治療，103例接受0.6 mg/kg阿替普酶靜脈溶栓后橋接取栓治療。在90 d功能結局方面，直接取栓組有59.4%的患者達到了mRS 0～2分，橋接取栓組有57.3%達到mRS 0～2分（OR1.09，97.5%CI0.63～∞，P=0.18）（圖6），因未達到預先設定的非劣效性界值（OR0.74），故研究的結果是不支持進行直接取栓治療的。不過，該試驗結局評估的95%CI較為寬泛，也不能證實結果的劣效性。

圖6 SKIP研究90 d mRS分布情況[33]

DEVT和SKIP研究都來自亞洲人群，來自荷蘭的MR CLEAN NO-Ⅳ研究發現在歐洲人群中直接取栓并不優于橋接治療，且未達到非劣效的標準[34]。MR CLEAN NO-Ⅳ研究共入組539例發病4.5 h內頸內動脈或大腦中動脈M1/M2段閉塞的缺血性卒中患者，比較直接取栓治療是否優于/不劣于橋接取栓治療，結果顯示，直接取栓組（273例）的90 d mRS中位數為3（2～5）分，橋接取栓組（266例）為2（2～5）分，差異無統計學意義（OR0.84，95%CI0.62～1.15，P=0.28）（圖7），未達到非劣效性界值，兩組的sICH發生率和死亡率也無顯著差異。該研究的結論不支持舍棄橋接治療。MR CLEAN NO-Ⅳ研究的結果發表于N Engl J Med，在發表同期，意大利的Ciccone教授應邀對該研究進行了述評，他認為部分基于MR CLEAN NO-Ⅳ研究的結果，目前對大血管閉塞性急性缺血性卒中患者進行取栓治療前，尚不能放棄靜脈溶栓治療[35]。

圖7 MR CLEAN NO-Ⅳ研究90 d mRS分布情況[34]

近期Podlasek教授團隊[36]公布了對上述4項研究進行薈萃分析的結果。該薈萃分析共納入1633例患者，數據分析顯示，直接取栓治療與橋接取栓相比，對患者90 d功能結局的影響無顯著差異（OR1.02，95%CI0.84～1.25，P=0.64），對sICH發生率和90 d死亡率的影響也無顯著差異，但直接取栓治療可以顯著降低所有顱內出血風險（27.8%vs. 36.3%，OR0.65，95%CI0.49～0.86，P=0.003），不過同時也降低了成功再灌注（T I C I≥2 b級）的比例（76.5%vs. 80.9%，OR0.76，95%CI0.60～0.97，P=0.03）。值得注意的是，在這4項研究中，直接取栓組和橋接治療組入院到腹股溝穿刺時間相似，這或許并不能完全體現真實世界中橋接取栓和直接取栓的治療流程。

總體來說，這4項研究由于人種、病因組成、醫療流程等不同，結論并不一致。另外，寬泛的非劣效性界值，除SKIP外其他研究排除了溶栓后轉診進行取栓的患者，均未使用比阿替普酶再通率更高的替奈普酶進行橋接治療等局限性也影響了研究結論的可靠性，直接取栓與橋接取栓孰優孰劣仍是未知數，值得臨床研究繼續探索。隨著取栓裝置和溶栓藥物的更新，將會有越來越多的臨床研究涌現，帶來更多的證據。而在單一比較兩者干預方式孰優孰劣之外，尋找兩種干預方式各自最適合的人群或許是另一個值得探索的研究方向。基于現有證據，靜脈溶栓橋接取栓治療仍然是發病4.5 h內急性前循環大動脈閉塞性缺血性卒中患者的首選治療方式。

5 紫苑花開——急性卒中血管內取栓模式確定

EVT已被證實可以顯著改善前循環大血管閉塞患者的功能結局，其關鍵在于可短時間內實現血管再通。因此，無論使用可回收支架進行取栓還是其他取栓方式，快速開通閉塞的血管是第一目標。自2016年開始，包括THERAPY[37]，ASTER[38]，COMPASS[39]試驗在內的多項大型研究陸續開展，目的在于探究抽吸取栓在改善缺血性卒中患者臨床預后及血管再通中的價值。其中最具有代表性的就是ASTER試驗，這項被命名為“紫苑花”的研究納入了來自法國8家綜合性卒中中心的381例急性缺血性卒中患者，結果顯示，對于發病6 h內的前循環大血管閉塞性缺血性卒中患者，在血管再通和改善臨床預后方面，血管再通過程中使用直接血栓抽吸相比支架取栓并無優勢。

2021年，紫苑花花開二度，法國Lapergue教授團隊[40]發表了AS TER 2的研究結果。ASTER 2研究旨在探索對發病8 h內的前循環大血管（頸內動脈或大腦中動脈M1/M2段）閉塞患者，可回收支架聯合接觸式抽吸導管取栓較單純可回收支架取栓能否提高血管成功再通率。該研究是多中心、隨機對照、開放標簽、終點盲法設計，在法國11家卒中中心納入了405例患者，其中支架聯合抽吸取栓組203例，可回收支架組202例。研究的主要終點為手術完成后閉塞血管達到近全或完全再通，即擴展腦梗死溶栓（expanded thrombolysis in cerebral infarction，eTICI）分級為2c或3級。研究結果顯示，兩組患者的主要終點事件發生率無顯著差異（支架聯合抽吸取栓組64.5%vs. 可回收支架組57.9%，校正OR1.33，95%CI0.88～1.99，P=0.17）。兩組患者90 d及1年的良好功能預后（mRS≤2分）率差異無統計學意義。在不良事件方面，兩組的sICH發生率和死亡率無顯著差異（表2）。這項研究提示，對于急性前循環大動脈閉塞性缺血性卒中患者，相較于單純支架取栓，支架聯合抽吸取栓在提高血管完全再通率上無顯著優勢。但是該研究也顯示，僅使用隨機后的取栓方式，無補救治療操作前，支架聯合抽吸取栓組的血管成功再通（eTICI 2c/3級）率（59.6%vs. 49.5%，P=0.04）和良好再通（eTICI 2b50/2c/3級）率（86.2%vs. 72.3%，P<0.001）均顯著高于可回收支架組，該結果提示可以首選支架聯合抽吸取栓作為急性大動脈閉塞性缺血性卒中患者的首選介入治療方案，但未來仍然需要更多大型研究驗證其有效性。

表2 ASTER 2研究的主要臨床結局[40]

ASTER 2研究的設計與前期相關大型研究（如ASTER、COMPASS等）相比，主要的區別在于可回收支架組和支架聯合抽吸取栓組的患者均90%以上使用球囊導引導管，而且取栓最多操作3次，之后術者決定進一步的補救操作方案（包括抽吸、支架、抽拉結合、血管成形等）。研究結果也證實單純支架取栓術后仍需更多的補救治療，之前未使用抽吸導管節約的時間又被消耗在了補救治療上，最終兩組患者的手術操作時間無顯著差異。研究的結果提示，支架聯合抽吸取栓確實可能對獲得血管完全再通更有效，但這種效果在可回收支架組通過補救治療后，最終無明顯的差異性。隨著介入設備的迭代和更新，將會有更多新型取栓裝置，包括綜合不同取栓方式的聯合裝置出現。在為EVT尋找最優硬件設備的同時，也應該關注為不同的取栓方式尋找最合適的人群。

6 各有千秋——無癥狀頸內動脈狹窄的非藥物治療

頸動脈狹窄最常見的部位是頸內動脈起始處，規范化藥物治療可降低此類患者的卒中風險，但對于重度（70%～99%）頸動脈顱外段狹窄的患者，即便給予標準化藥物治療，仍有部分發生致殘性甚至致死性卒中。目前，頸動脈支架置入術（carotid artery stenting，C A S）是除頸動脈內膜剝脫術（c a r o t i d endarterectomy，CEA）外治療頸動脈顱外段狹窄最重要的治療手段。在過去幾十年間，隨著CAS材料與技術的不斷進步，其圍手術期風險也明顯降低。不過，目前對CEA和CAS的選擇仍然難分伯仲。既往的臨床研究多聚焦于癥狀性頸動脈重度狹窄患者，對于無癥狀性頸動脈重度狹窄者，CAS與CEA的臨床效果探索較少，現有證據僅局限于登記研究和樣本量有限的臨床研究[41-42]。

2021年，Halliday教授[43]牽頭進行的一項多中心隨機對照試驗——ACST-2在Lancet雜志上發表了其研究結果。該研究歷經12年，主要評價無癥狀性頸動脈顱外段狹窄患者CAS與CEA治療后臨床結局的差異。研究共納入來自全球130家大型醫院的3625例無癥狀性（在過去6個月內該處狹窄未引起神經功能缺損）頸動脈顱外段重度狹窄（超聲評估狹窄＞60%）且具有CAS或CEA手術指征的患者，其中1811例患者被隨機分入CAS組，1814例患者被隨機分入CEA治療組，術后1個月及隨后的每年均隨訪一次，平均隨訪時間5年。結果顯示，兩組患者術后30 d全因死亡和致殘性卒中的發生率（CAS 0.9%vs. CEA 1.0%，P=0.77），以及非致殘性卒中（mRS 0～2分）的發生率（CAS 2.7%vs. CEA 1.6%，P=0.77）差異均無統計學意義（表3）。Kaplan-Meier生存曲線估計，兩組5年的死亡和致殘性卒中發生率為2.5%，全部卒中的發生率在CAS組為5.3%，在CEA組為4.5%（RR1.16，95%CI0.86～1.57，P=0.33）。同時該研究薈萃分析了既往比較CAS與CEA臨床結局的試驗數據，顯示無論對于癥狀性還是無癥狀性頸動脈顱外段重度狹窄的患者，CAS與CEA所有的非圍手術期卒中的發生率相似（RR1.11，95%CI0.91～1.32）。該研究提示，對于無癥狀性頸動脈顱外段狹窄的患者，CAS與CEA術后的嚴重并發癥均不常見，且兩組患者在5年隨訪期間致死或致殘性卒中的發生率也基本一致。

表3 ACST-2研究中CAS與CEA圍手術期安全性比較[43]

對于無癥狀性頸動脈顱外段重度狹窄患者，包含ACST-2在內的多項研究證據表明，雖然CEA的臨床結局略優于CAS，但是差異沒有統計學意義，這個結論與癥狀性頸動脈顱外段狹窄患者的CEA和CAS治療研究結論相似。我們期待ACST-2研究后期的隨訪結果以及其他臨床研究來驗證CAS與CEA在改善頸動脈顱外段狹窄患者臨床結局方面的差異性，為今后的臨床治療提供理論基礎。

7 持之以恒——隱源性卒中的長程心電監測

近年來的研究已證實了長程心電監測（包括體外及植入式設備）可顯著提高隱源性卒中患者心房顫動的檢出率[44-45]，同時研究發現亞臨床房性快節律可增加患者缺血性卒中和系統性栓塞的風險[46]。然而針對整體缺血性卒中人群，尚缺乏明確長程心電監測能否提高心房顫動檢出率的隨機對照試驗；此外心房顫動檢出率提高是否會增加臨床抗凝藥物的使用，進而減少卒中復發，改善患者結局也缺乏充分的證據支持。

2021年，眾多學者著手于植入式心電監測（insertable cardiac monitor，ICM）與傳統心電監測對缺血性卒中患者心房顫動檢出率的比較，發表了幾項有代表性的研究。

STROKE-AF研究納入了492例發病10 d內的大動脈粥樣硬化性卒中和小血管閉塞性卒中，1∶1隨機分入ICM組或常規監測組（包括十二導聯心電圖、動態心電監測、移動傳感器、事件記錄儀等）[19]。結果顯示，ICM組心房顫動的檢出率顯著高于對照組（12.1%vs. 1.8%，HR7.4，95%CI2.6～21.3），其中在小血管閉塞性卒中患者中，這種差異更加顯著（HR13.8，95%CI1.8～111.1）（圖8）。不過該研究無法證明發現的這些心房顫動是病因性的，也無法驗證提高的心房顫動檢出率對預防卒中的臨床意義。

圖8 STROKE-AF研究中心房顫動檢出率和卒中復發情況[19]

另外一項來自加拿大的PER DIEM研究納入了300例發病6個月內且無明確心房顫動病史的缺血性卒中患者，1∶1隨機分為ICM組（持續12個月）和體外事件記錄儀組（持續30 d），主要結局為隨訪1年發現持續≥2 min的新發心房顫動[47]。研究結果顯示，ICM組心房顫動檢出率顯著提高（15.3%vs. 4.7%，RR3.29，95%CI1.45～7.42，P=0.003）。研究的結論為：①對于無明顯心房顫動病史的缺血性卒中患者，ICM監測（12個月）可顯著提高心房顫動的檢出率；②尚需進一步的研究比較兩種監測方式對臨床結局的影響及其成本效益。

有學者對STROKE-AF和PER DIEM研究進行了比較：兩項研究設計基本一致，均為隨機、開放標簽、平行對照設計，ICM設備均來自同一廠家；但兩組的對照組設計有所不同，STROKE-AF研究沒有規定對照組心電監測的具體方式，而PER DIEM研究則統一應用30 d觸發式的心電記錄儀進行心電監測[48]。兩項研究的最終結果基本趨于一致，進一步證實了ICM對提高心房顫動檢出率的優勢（表4）。

表4 STROKE-AF和PER DIEM 研究設計對比[48]

MonDAFIS研究試圖回答提高心房顫動檢出率與臨床抗凝決策的相關性問題，研究納入了3465例急性缺血性卒中和TIA患者，1∶1隨機分配至對照組（常規監測組）和干預組（住院期間給予7 d動態心電監測），主要結局為1年后患者口服抗凝藥物的比例。研究發現，雖然干預組新發心房顫動的檢出率顯著提高（5.8%vs. 4.0%，HR1.4，95%CI1.0～2.0，P=0.024），但1年時13.7%的干預組患者及11.8%的對照組患者使用口服抗凝藥物，兩組抗凝藥物使用比例差異無統計學意義（OR1.2，95%CI0.9～1.5）。研究者認為，盡管系統性中心化判讀的長程心電監測可行且提高了心房顫動的檢出率，然而對于實際口服抗凝藥的使用率并未產生顯著影響，因此，對于缺血性卒中和TIA患者，仍需探索其他提高抗凝治療率和改善患者結局的策略[49]。

綜合解讀關于監測缺血性卒中患者心房顫動的研究結果發現，盡管目前研究已證實了長程心電監測可顯著提高心房顫動的檢出率，但什么類型的心房顫動（持續時間、合并危險因素等）值得篩查，篩查出的哪些心房顫動需要抗凝治療，進而改善患者結局仍是未來研究的方向。

8 上行下效——卵圓孔未閉封堵手術長期隨訪結果

國內外多項研究表明，卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）與不明原因性卒中相關，美國學者于2020年正式提出PFO相關性卒中這一概念。2017年，N Engl J Med上發表了CLOSE、Gore REDUCE和RESPECT的研究結果；2018年，在亞洲人群中治療高危

PFO的DEFENSE研究結果公布，上述研究一致表明經導管封堵PFO術在降低不明原因卒中復發風險方面優于單純藥物治療。基于上述研究結果，多個國家和地區相繼更新了PFO治療指南或專家共識，經導管封堵PFO術已經成為預防高風險PFO合并不明原因卒中患者卒中復發的一線治療措施。

Gore REDUCE試驗是上述研究中比較重要的一項，共納入664例伴有PFO和右向左分流的隱源性卒中患者，2∶1隨機分入PFO封堵組（441例）和單純抗血小板治療組（223例），2017年其3.2年隨訪的結果顯示，PFO封堵術可顯著降低患者卒中復發的風險（OR0.23，95%CI0.09～0.62，P=0.002）。2021年3月，Gore REDUCE試驗發表了其5年隨訪的結果，共有20例患者缺血性卒中復發，其中PFO封堵組8例（1.8%），單純抗血小板治療組12例（5.4%），差異有統計學意義（HR0.31，95%CI0.13～0.76，P=0.007）[50]。兩組嚴重不良事件包括死亡、大出血、深靜脈血栓或肺栓塞的發生率差異無統計學意義。在延長的隨訪期內，無封堵器相關的血栓栓塞發生，也沒有發現封堵器斷裂或對周邊組織的侵蝕。上述結果進一步證實了導管PFO封堵術的有效性和安全性，夯實了該治療方式在高風險PFO合并不明原因卒中治療中的地位。

雖然PFO封堵術總體上降低了卒中復發的風險，但對于患者個體來說，PFO封堵術是否為最佳選擇仍不明確。2021年12月，JAMA發表了一項薈萃分析的結果，該研究匯總了6項比較單獨藥物治療與藥物治療聯合PFO封堵術的隨機對照試驗，共納入3740例患者[51]。研究結果顯示，在57個月的中位隨訪期中，藥物治療組的卒中年化發病率為1.09%，PFO封堵組卒中年化發病率為0.47%，差異有統計學意義（HR0.41，95%CI0.28～0.60）。該研究還通過采用反常性栓塞風險（risk of paradoxical embolism，RoPE）評分（表5）和PFO相關卒中因果可能性（PFO-associated stroke causal likelihood，PASCAL）分類系統（表6）對納入人群進行了亞組分析，以評估不同亞組中PFO封堵術的獲益情況。分層評估的結果顯示，對于RoPE評分＜7分的患者，封堵術預防卒中復發的HR為0.61（95%CI0.37～1.00），而在RoPE評分≥7分的患者中，封堵術預防卒中復發的HR為0.21（95%CI0.11～0.42），獲益更加明顯。根據PA S C A L分類系統，在被歸類為不太可能、可能和很可能的亞組中，封堵術預防卒中復發的HR分別為1.14（95%CI0.53～2.46）、0.38（95%CI0.22～0.65）和0.10（95%CI0.03～0.35），提示封堵術預防卒中在“不太可能”亞組中沒有獲益。此外，在不太可能的、可能和很可能的PASCAL類別中，2年卒中復發的絕對風險降低分別為－0.7%（95%CI－4.0%～2.6%）、2.1%（9 5%C I0.6%～3.6%）和2.1%（95%CI0.9%～3.4%）。該薈萃分析的結果說明，PFO封堵術在減少卒中復發方面具有人群異質性，而針對性的評分和分類系統具有指導個體化治療決策的潛力。

表5 反常性栓塞風險評分表[單位：分]

表6 卵圓孔未閉相關卒中因果可能性分類系統

有研究表明約90%的非瓣膜病心房顫動的血栓來自于左心耳，因此通過外科手術或經皮左心耳封堵術對左心耳進行干預也是目前非瓣膜病心房顫動患者預防卒中的研究熱點。2021年5月，LAAOS Ⅲ研究的結果發表在N Engl J Med上[52]。該研究旨在明確在外科手術的同時干預左心耳（包括切除和縫合、吻合器縫合、雙層直線縫合）能否降低卒中風險，研究納入行其他心臟手術且具有高危卒中風險的心房顫動患者，隨機進行左心耳封堵術。數據分析發現，左心耳封堵術組和未行封堵術組平均隨訪3.8年的卒中或系統栓塞發生率分別為4.8%（114/2379）和7.0%（168/2391），差異有統計學意義（HR0.67，95%CI0.53～0.85）。兩組的圍手術期出血、心力衰竭或死亡的發生率差異無統計學意義。需要指出的是，多數（76.8%）患者在隨訪期間服用了抗凝藥物，因此該研究未進行左心耳封堵術與抗凝治療的對比分析，另外，因為外科手術的創傷大、風險高，因此僅在因其他原因接受外科手術治療的患者中可考慮同時進行左心耳封堵治療。

經皮左心耳封堵術作為一種創傷小、操作簡單、耗時少的治療方法，近年來在國內得到了蓬勃發展。但目前該治療有效性的證據有限，國內外指南均將該技術的適應人群主要限定為有抗凝治療禁忌證、高危出血風險和規范抗凝治療下仍出現栓塞事件的心房顫動患者。2021年發表了一項關于經皮左心耳封堵與口服抗凝藥物對比的觀察性登記研究，結果發現，接受左心耳封堵的患者主要終點事件（卒中、嚴重出血、死亡）發生率更低（HR0.57，95%CI0.49～0.67），嚴重出血率（HR0.62，95%CI0.49～0.79）和全因死亡率（HR0.53，95%CI0.43～0.64）也更低，不過，兩組的缺血性卒中發生率差異無統計學意義（HR1.11，95%CI0.71～1.75）[53]。該研究初步回答了經皮左心耳封堵術與直接口服抗凝藥物孰優孰劣的問題，但該結論尚需高質量的前瞻性隨機對照試驗進一步確認。另外，接受經皮左心耳封堵術后的抗栓治療方案目前尚無定論；部分中心的“一站式”手術，即進行心房顫動消融手術的同時行左心耳封堵治療的模式缺乏長期隨訪結果，尚需進一步研究來確認其安全性和有效性。

9 精益求精——精準醫學改變聯合抗血小板治療格局

2013年，CHANCE研究的發表奠定了對非致殘性腦血管事件高危人群（high-risk with non-disabling cerebrovascular events，HR-NICE）進行短程、雙聯抗血小板治療的基礎[8]。之后，全球又先后發表了4項以阿司匹林為基礎的雙聯抗血小板治療的臨床研究結果：FASTER[54]、POINT[55]、PRINCE[56]和THALES[17]研究。其中PRINCE研究是在我國開展的Ⅱ期臨床研究，THALES研究是美國、中國、法國和西班牙共同設計的Ⅲ期臨床研究。在目前發表的這5項最重要的雙聯抗血小板治療研究中，中國的研究者主導了半數，在針對HR-NICE人群的抗血小板治療領域，中國學者已經成了領導者。

2021年，加拿大的研究者對上述5項研究進行了meta分析，在所有被納入的22 098例小卒中或TIA患者中，5517例接受了阿司匹林聯合氯吡格雷治療，5859例接受了阿司匹林聯合替格瑞洛治療，單用阿司匹林藥物的患者有10 722例[57]。匯總后的結果顯示，在預防卒中復發和死亡方面，與單用阿司匹林相比，阿司匹林聯合氯吡格雷的有效性增加26%（HR0.74，95%CI0.65～0.84），阿司匹林聯合替格瑞洛的有效性增加21%（HR0.79，95%CI0.68～0.91）；阿司匹林聯合氯吡格雷與阿司匹林聯合替格瑞洛兩種方案的有效性未見顯著差異（表7）。基于這5項研究的結果，2021年歐洲[58]、美國[59]和加拿大[60]的缺血性卒中診療指南再次進行了更新，均將HR-NICE患者的短程、雙聯抗血小板治療方案作為最高級別的推薦。其中歐洲卒中組織（European Stroke Organisation，ESO）和加拿大的指南均推薦阿司匹林聯合氯吡格雷治療持續21 d后改為阿司匹林單獨抗血小板治療，但AHA/ASA的指南在CHANCE研究的基礎上加入了POINT研究的證據，推薦的是雙聯抗血小板治療21～90 d后再改為阿司匹林單獨抗血小板治療。

表7 CHANCE、FASTER、POINT、PRINCE和THALES研究的meta分析結果[57]

雖然目前國際上已逐漸將短程、雙聯的CHANCE方案作為治療HR-NICE患者的“金標準”，但氯吡格雷在體內的代謝易受多種基因的影響，從而降低了該方案對某些基因型患者的療效，這個問題尚未得到解決。對氯吡格雷的代謝影響最大的基因是CYP2C19。首都醫科大學附屬北京天壇醫院國家神經系統疾病臨床醫學研究中心團隊2016年發表在JAMA上的研究顯示，攜帶CYP2C19喪失功能（loss of function，LoF）等位基因可使氯吡格雷的療效降低20%[61]。由于CYP2C19LoF等位基因的攜帶者較多，特別是在中國漢族人群中，攜帶者比例高達58.8%，所以設計繞行基因的抗血小板治療方案是十分必要的。

2021年，基于基因的精準抗血小板治療研究CHANCE-2在世界卒中大會上作為最重要的研究報告被推出，同一天在N Engl J Med上正式發表[62]。CHANCE-2是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心Ⅲ期臨床研究，在與CHANCE同樣的HR-NICE人群中，通過快速基因檢測篩選出CYP2C19LoF等位基因攜帶者。CHANCE-2的治療方案同樣是21 d內短程、雙聯抗血小板治療，入組患者在發病24 h內，隨機給予替格瑞洛（首日180 mg，次日起每次90 mg，每日2次，持續90 d）聯合阿司匹林21 d或氯吡格雷（首日300 mg，次日起每次75 mg，持續90 d）聯合阿司匹林21 d治療。主要終點為90 d出血性或缺血性卒中復發，次要終點包括30 d內卒中復發、90 d內缺血性卒中復發等；主要的安全性終點為致死性出血和顱內出血。

CHANCE-2共納入6412例患者，其中氯吡格雷聯合阿司匹林組3207例，替格瑞洛聯合阿司匹林組3205例。最終的數據統計顯示，替格瑞洛聯合阿司匹林組與氯吡格雷聯合阿司匹林組相比，可顯著降低攜帶CYP2C19LoF等位基因的HR-NICE患者90 d卒中復發的風險（HR0.77，95%CI0.64～0.94，P=0.008）（圖9）。在次要終點事件中，替格瑞洛聯合阿司匹林組的30 d內卒中復發風險（HR0.75，95%CI0.61～0.93）和90 d缺血性卒中復發風險（5.9%vs. 7.4%，HR0.78，95%CI0.65～0.95）均顯著降低。在安全性終點方面，兩種治療方案發生致死性出血和顱內出血的風險差異均無統計學意義，但替格瑞洛聯合阿司匹林組的全部出血風險和輕度出血的風險高于氯吡格雷聯合阿司匹林組（表8）。

圖9 CHANCE-2研究累積卒中發病率（主要終點）[62]

表8 CHANCE-2研究臨床結局[62]

綜合以上數據，CHNACE-2的研究結論為：對于攜帶CYP2C19LoF等位基因的HRNICE患者，與氯吡格雷聯合阿司匹林治療相比，在發病24 h內給予替格瑞洛聯合阿司匹林治療可顯著降低患者的卒中復發風險，且不增加中、重度出血的風險，該研究為替格瑞洛聯合阿司匹林治療方案提供了高質量的陽性臨床證據。出于CHANCE-2研究對抗血小板治療獨創的研究思路，以及結合基因進行精準治療在腦血管病治療領域的劃時代突破，CHANCE-2研究在世界卒中日當天被評為2021年國際最重要的五大臨床研究之一。值得注意的是，CHANCE-2還是全球第一個基于藥物基因的腦血管病大型臨床研究，期待在2022年，CHANCE-2繼續為改寫國際指南貢獻中國力量。

10 另辟蹊徑——迷走神經刺激成為卒中康復新選擇

康復治療是卒中治療的另一熱門板塊，迷走神經刺激術（vagus nerve stimulation，VNS）是近年來在康復領域備受關注的干預方式。VNS最早應用于治療難治性癲癇，其安全性和有效性已得到了驗證。卒中后上肢功能的恢復一直是康復治療的難點與熱點。既往在大鼠缺血性卒中模型中的研究表明，VNS可通過增加大鼠運動皮層神經元的突觸連接，提高大腦皮質的可塑性，改善前肢的運動功能[63]。2016年第一個將VNS應用于缺血性卒中亞急性期治療的研究證明，將VNS與康復訓練相結合是安全可行的[64]；2018年發表的一項針對缺血性卒中患者的隨機對照試驗表明，VNS組治療90 d后的運動功能較對照組有顯著改善[65]。2021年VNS這種康復治療方式已經獲得美國食品和藥品管理局批準。

2021年英國發起的VNS-REHAB研究結果發表在Lancet雜志上，該研究采用隨機對照設計，探討了VNS對缺血性卒中亞急性期和慢性期患者上肢功能的康復效果，再次為VNS提供了臨床研究的支持[66]。VNS-REHAB研究納入發病9個月～10年的單側幕上梗死患者108例，其中VNS組53例，在康復治療基礎上采用植入式VNS設備進行迷走神經刺激；對照組55例，進行一般康復治療，兩組的治療均持續6周。治療前后采用Fugl-Meyer量表上肢部分（Fugl-Meyer assessment-upper extremity，FMA-UE）評定上肢運動功能的變化。結果顯示，治療6周后VNS組FMA-UE評分均值提高5.0分，對照組FMA-UE評分均值提高2.4分，治療組的康復效果優于對照組（組間差異2.6分，95%CI1.0～4.2）；治療90 d后，治療組的FMA-UE評分改善也優于對照組（5.8分vs. 2.8分，組間差異3.0分，95%CI0.8～5.1，P=0.0077），且VNS組的上肢功能改善率高于對照組（47%vs. 24%，組間差異24%，95%CI6～41，P=0.0098）（圖10）。

圖10 VNS-REHAB研究結局提示迷走神經刺激術可促進肢體運動功能恢復[66]

同期發表的述評指出，VNS-REHAB試驗證實VNS對缺血性卒中的康復具有良好的治療效果，為缺血性卒中的康復治療開辟了新思路；另外，此項研究的重大意義還在于提示卒中事件發生多年后，患者的運動功能仍有可能改善，其潛在機制可能為刺激迷走神經能促進神經遞質釋放和突觸連接形成，但其療效的機制和持續性仍需進一步的研究來探索和證實[67]。值得注意的是，盡管該研究樣本量較小，但仍受到了國際卒中及康復領域的重視，被認為是2021年卒中研究領域的重大進展，這間接反映了國際同行對新型裝置和新型治療方法的期待。

回眸2021年，在受到新型冠狀病毒肺炎疫情波及的情況下，全球腦血管病領域的研究者們仍堅持不懈地努力，在卒中急性期急救模式探索、再灌注治療時間窗拓展和治療方式驗證、隱源性卒中的監測和PFO治療、基于基因的抗血小板治療方案選擇、發展新的神經康復技術等方面取得了顯著進步，這值得我們驕傲。

2021年也是中國的一個“超級航天年”，首次火星探測任務取得圓滿成功，空間站建造進入全面實施階段，首顆探日衛星“羲和號”發射成功等，帶領我們進入更廣闊的空間領域，也向世界展示了中國穩定、踏實的前進步伐。同樣，在腦血管病研究領域，我們中國的研究也正在向世界展示其蓬勃的發展勢頭。期望2022年國際腦血管病研究領域凱歌再響，更期望我們中國的研究越來越多地發表在重要的學術期刊上，發出更響亮的中國聲音！

附錄：本文涉及研究的縮寫及中文全稱

研究縮寫 研究中文全稱ACST 無癥狀頸動脈狹窄手術試驗ASTER 接觸式抽吸與可回收支架成功血管再通研究ATLANTIS 急性缺血性卒中非介入治療中的阿替普酶溶栓試驗B_PROUD 柏林卒中治療中院前和常規轉運對比研究BASICS 基底動脈國際合作研究BEST-MSU 移動卒中單元轉運對卒中治療的作用研究CAST 中國急性卒中試驗CHANCE 氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群研究CLOSE 卵圓孔未閉封堵術或抗凝治療與抗血小板治療預防卒中復發的對比研究COMPASS 抽吸取栓與可回收支架取栓作為大血管閉塞一線治療的對比研究

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