替羅非班治療MRI篩選的輕中度非心源性缺血性卒中的安全性和有效性研究

張俊良，黃雙鳳，2，徐璐瑤，向薇，張曼曼，2，梁志剛

卒中具有高致殘率和高死亡率，我國居民缺血性卒中1年內復發率為14.7%，合并有并發癥的患者復發率高達28.8%[1]。目前，非心源性缺血性卒中的早期治療除血管再通外，抗血小板聚集為主要手段，但部分缺血性卒中患者早期即出現癥狀波動或神經功能惡化，缺乏有效早期治療手段。替羅非班是一種快速作用的高選擇性非肽類糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，對血小板聚集的作用是可逆的[2]。本研究通過MRI篩選非心源性卒中，探討早期替羅非班治療急性非心源性缺血性卒中的安全性和臨床療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 樣本量估計：穿支動脈粥樣硬化病早期神經功能惡化率約30%[3]，預測試驗組為10%，結合氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效（clopidogrel in highrisk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究中雙抗的出血風險為2.3%[4]，預計對照組出血風險為3%，試驗組出血風險＜4%，雙側檢驗取α為0.05，兩組樣本量比為1∶1，1-β=90%，估算樣本量為60。

研究人群：前瞻性連續納入2020年1月-2021年1月在青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院住院治療的，發病6～72 h的，完善MRI、MR A檢查的非心源性缺血性卒中患者6 0例作為研究對象，其診斷均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》腦梗死診斷標準[5]。研究方案已獲得煙臺毓璜頂醫院倫理委員會批準，并在中國臨床試驗注冊中心注冊（ChiCTR2100046570）。

入組標準：①年齡≥18歲；②發病時間6 ～72 h；③入院NIHSS≤10 分；④頭顱MRI顯示DWI序列上病灶<1/3大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）/大腦后動脈（posterior cerebral artery，PCA）支配區域或存在多層面斑點狀、小片狀或不規則高信號，MRA排除大血管閉塞，頭顱CT排除顱內出血；⑤既往無心房顫動、嚴重心臟疾病，心電圖及心電監護排除心房顫動等心臟疾病；⑥具有高血壓、高脂血癥、高血糖高危因素中兩者或以上；⑦家屬簽署知情同意書。

排除標準：①溶栓、取栓患者；②既往有顱內出血病史，3個月內存在嚴重頭顱外傷史或卒中病史；③既往3個月有顱內或椎管內手術或2周內曾行大型外科手術；④證實存在主動脈弓夾層或存在顱內腫瘤、巨大顱內動脈瘤；⑤存在血糖異常，包括血糖<2.8 mmol/L或>22 mmol/L；⑥血小板計數＜100×109/L或有其他急性出血傾向或存在活動性內臟出血。

1.2 基線資料收集 收集兩組患者年齡、性別、吸煙史（吸煙≥6個月，且平均每日吸煙≥1支）、飲酒史（平均每日飲啤酒≥500 mL或白酒≥50 g，總飲酒時間≥6個月）、高血壓[連續非同日監測收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg][6]、糖尿病（空腹血糖≥7.8 mmol/L或一日中任意時間血糖≥11.1 mmol/L）[7]、冠心病、梗死部位、卒中病因分型、血脂、血小板計數、凝血功能、Hcy、發病至用藥時間及入院時NIHSS評分。

1.3 分組與治療方法 隨機分組前行M R I、MRA檢查，行頭顱CT檢查排除顱內出血，行心電圖檢查或心電監護排除心房顫動等心臟疾病并完善相關血清學檢查（包括血常規、血脂、凝血功能、Hcy等）。根據納排標準確定入組患者，采用隨機數字表法，對入組患者進行順序編號，定義序號1～30為試驗組，31～60為對照組，根據抽出的隨機數依次排序（隨機數相同的按照先手順序編號），將患者隨機分入試驗組和對照組。

試驗組入院后給予替羅非班靜脈注射，0.4 μg·kg-1·min-1維持30 min，續以0.1 μg·kg-1·min-1泵入維持72 h，替羅非班治療結束前4 h服用負荷量氯吡格雷（300 mg）和阿司匹林（100 mg），后續服用阿司匹林（100毫克/次，1次/日）和氯吡格雷（75毫克/次， 1次/日）至21 d，然后單用阿司匹林（100毫克/次，1次/日）或氯吡格雷（75毫克/次，1次/日）持續69 d。

對照組入組后給予負荷量氯吡格雷（300 mg）和阿司匹林（100 mg），其次是阿司匹林（100毫克/次，1次/日）和氯吡格雷（75毫克/次，1次/日）聯用至21 d，然后單用阿司匹林（100毫克/次，1次/日）或氯吡格雷（75毫克/次，1次/日）持續69 d。

1.4 安全性及療效性結局指標 主要觀察指標是72 h內癥狀性顱內出血，入院72 h后完善頭顱CT檢查，明確是否存在顱內出血轉化，病情變化隨時復查頭顱CT。在住院期間或14 d內記錄顱內出血轉化（癥狀性或非癥狀性）、其他部位出血（如鼻出血、牙齦出血、口腔黏膜充血、皮下瘀血或輕度消化道出血等）、神經功能惡化（NIHSS評分增加≥4分）的發生情況，并記錄90 d內的全因死亡事件。癥狀性顱內出血被定義為與臨床惡化相關的任何明顯的顱內血管外出血（NIHSS評分增加≥4分），或導致死亡，或是神經功能惡化的主要原因[8]。

次要觀察指標是治療后72 h、14 d的NIHSS評分以及治療后90 d的神經功能預后。治療后90 d神經功能預后：于治療后90 d，由神經內科醫師通過電話問卷或門診隨訪的方式應用mRS評估（mRS評分標準：0～2分為預后良好，3～5分為預后不良，6分為死亡[9]）。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行統計分析，符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；偏態分布的計量資料以M（P25～P75）表示，比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以百分率（%）表示，比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

共選取60例輕中度急性非心源性缺血性卒中患者，研究過程中對照組有1例未按研究方法用藥，排除后最終納入59例患者，其中試驗組30例，對照組29例。

2.1 兩組患者基線資料比較 試驗組30例患者，其中男17例（56.7%），女13例（43.3%），平均64.83±8.69歲；對照組29例，其中男19例（65.5%），女10例（34.5%），平均68.83±11.89歲。兩組患者年齡、性別、血管危險因素、梗死部位、卒中病因分型、血脂、血小板計數、凝血功能、Hcy水平、發病至用藥時間及入院NIHSS評分差異無統計學意義（表1）。

表1 兩組輕中度急性非心源性缺血性卒中患者基線資料比較

2.2 兩組患者治療安全性比較 兩組患者癥狀性顱內出血及死亡率均為0。兩組患者神經功能惡化率、其他部位出血率差異均無統計學意義（表2）。

表2 兩組輕中度急性非心源性缺血性卒中患者不同治療安全性比較[單位：例（%）]

2.3 兩組患者治療后NIHSS評分比較 治療后72 h，試驗組、對照組NIHSS評分分別為5.00（3.75～7.00）分和6.00（5.00～8.00）分，試驗組低于對照組，差異有統計學意義（P=0.042）；治療后14 d，試驗組、對照組NIHSS評分分別為3.00（2.00～5.25）分和4.00（3.00～7.00）分，試驗組低于對照組，差異有統計學意義（P=0.011）。兩組患者治療14d后神經功能缺損癥狀較治療前均有改善，但試驗組治療效果更明顯（P＜0.001）；對照組NIHSS評分雖呈降低趨勢，但與治療前比較差異無統計學意義（P=0.533）。

2.4 兩組患者治療后90 d mRS評分比較 治療后90 d，試驗組有66.7%（20/30）的患者神經功能預后良好，而對照組預后良好的患者比例為41.4%（12/29），試驗組高于對照組，差異有統計學意義（P=0.045）（圖1）。

圖1 兩組輕中度急性非心源性缺血性卒中患者治療后90 d mRS評分比較

3 討論

非心源性缺血性卒中患者急性期病情不穩定，多數患者會出現神經功能惡化，通常可能與小動脈玻璃樣變性、顱內穿支動脈粥樣硬化血栓形成和內皮功能障礙有關[10-11]。研究顯示，29%的患者在卒中發生后90 d內出現波動性的神經功能缺損癥狀[12]。研究表明GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可通過預防微血管血栓形成有效地改善部分缺血組織的血流灌注[13]，替羅非班血管內治療已被用于改善急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者的預后[14-16]。

替羅非班作用于血小板聚集的最后通路，可逆性地抑制纖維蛋白原受體與GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑復合物結合，抑制血小板聚集，減輕病變部位的血栓負荷[2，17]，其半衰期只有2 h，藥物性血小板減少的發生率也較低，為0.5%～2%[18]，與口服抗血小板藥物相比，還可以通過抑制血小板激活過程中炎性因子及縮血管物質的釋放而達到抗炎和保護血管內皮的作用[19]。Torgano等[20]研究初步證實了靜脈注射替羅非班在AIS患者中的安全性；替羅非班治療急性缺血性卒中安全性（safety of tirofiban in acute ischemic stroke，SaTIS）試驗是一項旨在調查AIS患者出現癥狀后3～22 h內單獨使用替羅非班是否安全有效的隨機對照試驗，該研究替羅非班組癥狀性顱內出血的發生率為1%[21]；另有多項研究發現單獨靜脈注射替羅非班治療AIS安全有效[22-26]，但是并沒有對入組患者進行急性影像學篩選及病因分型的精準治療，用藥時間和劑量不一致，也沒有規范的隨機對照研究。本研究結果顯示，有癥狀和無癥狀腦出血的發生率均為0，與既往文獻報道結果一致。

本研究選取發病6～72 h，NIHSS≤10分的非心源性缺血性卒中患者，頭顱MRI提示DWI序列上病灶<1/3 MCA/PCA支配區域或存在多層面斑點狀、小片狀或不規則高信號，MRA排除大血管閉塞，研究中發現多為輕型卒中患者，具有多個卒中危險因素，影像學提示顱內動脈粥樣硬化狹窄且未發現較大核心梗死區，結合氯吡格雷聯合阿司匹林與單用阿司匹林對有大動脈狹窄和微栓子信號的急性卒中或TIA患者減少梗死的療效比較（clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis，CLAIR）研究結果[27]，考慮到研究的安全性，給予短期雙抗治療。根據臨床評估和影像學檢查，研究中發現多數患者（試驗組83.3%，對照組75.9%）的卒中病因分型為穿支動脈梗死型，梗死位于基底節區或腦橋，兩組患者均未發生腦出血（無論是有癥狀的還是無癥狀的）。研究結果顯示靜脈注射替羅非班后神經功能預后良好的患者比例比口服抗血小板藥物的更高，且沒有增加出血風險；在卒中急性期內，試驗組患者的神經功能改善更明顯，預后良好的患者比例比對照組高25.3個百分點，表明替羅非班可以改善非心源性缺血性卒中患者神經功能缺損癥狀及90 d神經功能預后。本研究中替羅非班靜脈滴注時間為72 h，比既往研究的24 h更長，在保證安全的前提下，試驗組患者神經功能惡化率有降低的趨勢，但兩組差異無統計學意義，未來將在更大樣本量的研究中進一步驗證。研究結果提示對于經影像學篩查無大動脈閉塞且超過溶栓時間窗的非心源性缺血性卒中患者，尤其是癥狀性顱內動脈粥樣硬化或小動脈閉塞的穿支動脈硬化病患者，急性期靜脈注射替羅非班是安全且有效的[28]。

綜上所述，靜脈注射替羅非班72 h可能是輕中度非心源性缺血性卒中急性期一種安全、有效的治療方法，可以改善神經功能缺損癥狀及臨床預后。本研究結果為輕中度急性非心源性缺血性卒中患者的治療提供了新的方案，但仍有一定局限性，如樣本量較少，觀察對象為輕中度卒中患者，結果可能存在偏倚，仍需大樣本隨機對照研究來進一步驗證。