西安地區(qū)中青年急性卒中患者腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值與1年死亡的關(guān)系研究

張瑜瑜，劉仲仲，逯青麗，王靜，劉佩，侯麗娜，張娜，藺雪梅，王芳，吳松笛

《中國(guó)卒中報(bào)告2019》的數(shù)據(jù)顯示，2018年，中國(guó)腦血管病的死亡率為149.49/10萬(wàn)，造成了157萬(wàn)人死亡[1]。中國(guó)是全球卒中終生風(fēng)險(xiǎn)最高的國(guó)家之一。近年的研究發(fā)現(xiàn)，卒中的發(fā)生逐漸趨于年輕化，中青年人群卒中的患病率逐年增加[2-3]。這種趨勢(shì)對(duì)患者家庭、社會(huì)發(fā)展和經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定構(gòu)成了巨大的威脅。腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）是較好的評(píng)估腎臟功能的指標(biāo)，常用于評(píng)估腎臟功能損傷及相關(guān)疾病的研究[4-5]。研究顯示，腎臟功能損傷與心腦血管疾病及其不良結(jié)局獨(dú)立相關(guān)[6-8]。然而，目前關(guān)于中青年卒中患者eGFR與卒中1年死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究較少。本研究基于西安卒中登記研究數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)，探討西安地區(qū)中青年急性卒中患者eGFR水平與1年死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究通過(guò)西安卒中登記研究建立的西安卒中登記研究數(shù)據(jù)庫(kù)，回顧性收集西安市4所市級(jí)三甲醫(yī)院（西安市第一醫(yī)院、西安市中心醫(yī)院、西安市中醫(yī)醫(yī)院和西安市第九醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科于2015年1-12月連續(xù)收治的中青年急性卒中患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～64歲；②臨床診斷為卒中（包括腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血和TIA），符合世界衛(wèi)生組織對(duì)上述疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)[2]；③發(fā)病時(shí)間≤7 d；④同意參與西安卒中登記研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①可導(dǎo)致神經(jīng)功能下降的非腦血管病，如原發(fā)腦腫瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、硬膜下出血、顱腦外傷等；②急性腎功能損傷或腎功能衰竭[eGFR<15 mL/（min·1.73 m2）]；③拒絕參與本研究。本研究經(jīng)西安市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)[批準(zhǔn)號(hào)：2014倫審（5）]。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集患者入院24 h內(nèi)的相關(guān)臨床信息，包括年齡、性別，既往病史（卒中、高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)），生活習(xí)慣（吸煙、飲酒），卒中類(lèi)型，入院BMI、NIHSS評(píng)分、收縮壓、舒張壓和心率，入院次日的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（空腹血糖、糖化血紅蛋白、TC、TG、HDL-C、LDL-C、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、肌酐、尿素氮、尿酸、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等），合并肺炎情況。收集患者1年隨訪的全因死亡信息。

根據(jù)“中國(guó)慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作肌酐方程”計(jì)算eGFR[9]。eGFRCKD-EPI（CN）=141×min （SCr/κ，1）α×max（SCr/κ，1）-1.209×0.993年齡×1.018（如果是女性）×1.1。其中SCr為血肌酐水平；女性κ值為0.7，男性κ值為0.9；女性α值為-0.329，男性α值為-0.411；min為SCr/κ或者1的最小值，max為SCr/κ或者1的最大值。參考最新的《中國(guó)中青年高血壓管理專(zhuān)家共識(shí)》將中青年定義為年齡18～64歲[10]。吸煙定義為：發(fā)病前至少吸煙1支/日，且連續(xù)或累計(jì)6個(gè)月以上；戒煙是指曾經(jīng)達(dá)到吸煙的定義標(biāo)準(zhǔn)，但已經(jīng)連續(xù)6個(gè)月不吸煙；飲酒定義為發(fā)病前每周大約飲用50 mL白酒。本研究中其他相關(guān)定義與中國(guó)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化研究中的定義相同[11]。本研究中死亡定義為全因死亡。

1.2.2 分組和數(shù)據(jù)比較 將eGFR按照從低到高的水平排序后進(jìn)行5等分組（Q1～Q5組），各組分界范圍為：Q1<69.6 mL/（min·1.73 m2），Q2 69.6 ～78.7 mL/（min·1.73 m2），Q3 78.8～85.9 mL/（min·1.73 m2），Q 4 86.0～92.5 mL/（min·1.73 m2），Q5>92.5 mL/（min·1.73 m2）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用風(fēng)銳統(tǒng)計(jì)（版本v1.1）與R軟件（版本3.3.2）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用方差分析；非正態(tài)分布的變量以M（P25～P75）表示，組間比較采用Kruskal Wallis秩和檢驗(yàn)。采用多因素Cox回歸分析eGFR與1年死亡的關(guān)系，校正變量的篩選根據(jù)該變量對(duì)效應(yīng)值OR的影響是否超過(guò)10%或者其臨床意義來(lái)確定，采用曲線擬合分析eGFR與1年死亡的曲線關(guān)系。采用Kaplan-Meier法對(duì)eGFR 5等分組進(jìn)行1年的生存分析，采用log-rank檢驗(yàn)比較不同分組1年生存的差異。所有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征比較 本研究共收集中青年急性卒中患者1405例，年齡范圍為18～64歲，平均53.9±8.0歲，其中男性961例（68.4%），平均年齡53.5±8.1歲；女性444（31.6%），平均年齡54.7±7.5歲。將eGFR水平按照從低到高的水平分為5等分組（Q1～Q5組），每組281例。

不同eGFR水平組間年齡、性別分布、吸煙、飲酒、糖尿病和高血壓比例、卒中類(lèi)型、入院NIHSS評(píng)分、空腹血糖、糖化血紅蛋白、堿性磷酸酶、肌酐、尿素氮水平、合并肺炎比例的整體差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，1年死亡率差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；5組間其他基線資料的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 中青年急性卒中患者eGFR 5等分組的臨床特征比較

2.2 中青年急性卒中患者eGFR與1年死亡的Cox回歸分析 將eGFR按照連續(xù)性變量處理，未校正的Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，eGFR水平每升高5 mL/（min·1.73 m2），1年死亡風(fēng)險(xiǎn)降低9%（HR0.91，95%CI0.88～0.95，P<0.001），校正相關(guān)混雜因素后Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，eGFR水平每升高5 mL/（min·1.73 m2），1年死亡風(fēng)險(xiǎn)降低8%（HR0.92，95%CI0.87～0.97，P=0.002）（表2）。曲線擬合也顯示隨著eGFR水平的升高，死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低（圖1）。

圖1 中青年急性卒中患者eGFR水平與1年死亡的曲線擬合

將eGFR按照5等分組后，以Q5組作為參照，未校正的Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，與Q5組相比，Q1組的1年死亡風(fēng)險(xiǎn)升高2.45倍（HR3.45，95%CI1.64～7.26，P=0.001）；校正相關(guān)混雜因素后的Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，與Q5組相比，Q1組的1年死亡風(fēng)險(xiǎn)升高1.40倍（HR2.40，95%CI1.02～5.67，P=0.045），eGFR水平處于Q2、Q3和Q4組時(shí)，1年死亡風(fēng)險(xiǎn)與Q5組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。趨勢(shì)檢驗(yàn)顯示，Q5組到Q1組的死亡趨勢(shì)有顯著性差異（趨勢(shì)檢驗(yàn)P=0.037）（表2）。Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)，與其他組相比，Q1組的生存率明顯下降（Q1組89.7%，Q2組96.8%，Q3組94.4%，Q4組97.9%，Q5組96.1%，P<0.001）（圖2）。

圖2 中青年急性卒中患者eGFR 5等分組（Q1～Q5）的1年生存曲線比較

表2 中青年卒中患者eGFR水平與1年死亡關(guān)系的Cox回歸分析結(jié)果

3 討論

既往研究顯示，約38%的急性卒中患者合并慢性腎臟疾病，而慢性腎臟功能損傷與心腦血管疾病的發(fā)生及不良結(jié)局相關(guān)[6-8]。多項(xiàng)研究顯示，eGFR水平與中老年急性卒中的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[12-14]。本研究在既往研究的基礎(chǔ)上，通過(guò)西安卒中數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)，對(duì)中青年急性卒中患者eGFR水平與1年死亡的關(guān)系進(jìn)行了探討。

本研究將eGFR按照5等分組，比較不同eGFR水平組患者1年死亡的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與Q2～Q5組相比，中青年急性卒中患者處于eGFR水平Q1組時(shí)1年死亡率明顯升高。既往Kim等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，eGFR最低分位數(shù)[<30 mL/（min·1.73 m2）]較最高分位數(shù)[≥60 mL/（min·1.73 m2）]的院內(nèi)死亡率明顯較高（12.1%vs. 3.2%）；Yeh等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的急性卒中患者半年死亡率較e G FR 水平為60～119 mL/（min·1.73 m2）的患者明顯較高（13.1%vs. 4.0%）。由于不同的研究設(shè)計(jì)、納入患者的年齡結(jié)構(gòu)及卒中類(lèi)型不同，可能導(dǎo)致結(jié)果存在差異，但既往研究和本研究結(jié)果均提示低水平的eGFR與急性卒中患者死亡率升高密切相關(guān)。本研究主要納入的是年齡在18～64歲的中青年急性卒中患者，eGFR水平在Q1組的1年死亡率約為其他組的3～4倍，提示低水平的eGFR可顯著增加中青年急性卒中患者的1年死亡風(fēng)險(xiǎn)，也提示eGFR可能存在閾值效應(yīng)，即eGFR達(dá)到某一水平范圍后可能顯著增加患者的1年死亡率。

為了進(jìn)一步探討中青年急性卒中患者eGFR水平與1年死亡的關(guān)系以及二者是否存在閾值效應(yīng)，本研究通過(guò)校正年齡、性別及其他相關(guān)混雜因素后，將eGFR分別按照連續(xù)性變量和5等分組變量進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，eGFR每升高5 mL/（min·1.73 m2），中青年急性卒中患者的1年死亡風(fēng)險(xiǎn)降低8%。這一結(jié)果與既往研究結(jié)果相似，Ashley等[16]和Malhotra等[17]在研究中將eGFR按照連續(xù)性變量處理，均發(fā)現(xiàn)eGFR水平與包括卒中在內(nèi)的心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。5等分組的Cox回歸結(jié)果顯示，與eGFR水平最高的Q5組相比，Q1組患者的1年死亡風(fēng)險(xiǎn)升高1.40倍，而Q2、Q3和Q4組1年死亡風(fēng)險(xiǎn)與Q5組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果提示eGFR水平并非越高越好，隨著eGFR水平的升高，中青年卒中患者1年死亡存在一個(gè)最佳范圍，高于這個(gè)范圍就進(jìn)入一個(gè)平臺(tái)期，這與既往Oh等[18]和Chao等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，eGFR低于某一閾值時(shí)卒中風(fēng)險(xiǎn)及5年死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加的結(jié)果相似。

本研究通過(guò)曲線擬合和Kaplan-Meier生存曲線分析發(fā)現(xiàn)，eGFR水平與中青年急性卒中患者1年死亡呈類(lèi)似L 型曲線關(guān)系，eGFR的最適值應(yīng)高于Q2組[69.6～78.7 mL/（min·1.73 m2）]；Q1組的1年生存率較其他組明顯降低。提示eGFR水平與1年死亡存在閾值效應(yīng)，臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)此類(lèi)患盡早進(jìn)行干預(yù)和治療，將eGFR水平控制在適宜的范圍，可能改善患者的1年生存率。

關(guān)于eGFR與急性卒中患者死亡相關(guān)的可能原因尚不明確。既往研究認(rèn)為可能與以下幾種機(jī)制有關(guān)。第一，有報(bào)道顯示eGFR水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，eGFR水平下降患者的頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率更高，且程度更重[20]。第二，eGFR與小動(dòng)脈閉塞型缺血性卒中有關(guān)，腎功能不全易導(dǎo)致小動(dòng)脈閉塞型缺血性卒中的發(fā)生[21]。第三，eGFR下降可使促紅細(xì)胞生成素分泌減少，引發(fā)血小板功能障礙，從而更易導(dǎo)致血栓形成，使得遠(yuǎn)端循環(huán)灌注不足，造成嚴(yán)重的血管病變[22]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，與其他組相比，eGFR水平Q1組具有一些比較明顯的特點(diǎn)，考慮該組患者的死亡率升高可能潛在與該組的某些臨床特點(diǎn)有關(guān)。這些特點(diǎn)包括：①Q(mào)1組的平均年齡明顯高于Q5組（55.5±7.9歲vs. 48.6±8.4歲），男性比例也明顯高于Q5組（72.6%vs. 47.3%）；②Q1組患者入院神經(jīng)功能損傷較其他組有更加嚴(yán)重的傾向（Q1組入院NIHSS評(píng)分75%位數(shù)為8分，其他組為6分）；③Q1組卒中類(lèi)型為腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血比例較高，提示腎功能損傷程度可能與卒中類(lèi)型有關(guān)；④Q1組合并糖尿病和高血壓比例，糖化血紅蛋白、空腹血糖、肌酐、尿酸水平均較高。這些特征提示eGFR水平偏低可能與患者的性別、神經(jīng)功能損傷、卒中類(lèi)型、合并癥以及血糖代謝異常等因素有關(guān)，也為后續(xù)深入探索eGFR與中青年急性卒中死亡的潛在機(jī)制提供了新的方向。

本研究也存在一定的局限性。本研究納入的患者均來(lái)自西安市區(qū)，不能代表社區(qū)及鄉(xiāng)鎮(zhèn)該類(lèi)患者的情況。另外，本次研究未納入相關(guān)藥物治療的影響，還需在后期的研究中盡可能地收集相關(guān)信息并進(jìn)行深入分析。