空間導航功能神經網絡研究進展

王會會，白秋菊，常琳麗，張彥海，遲麗屹

空間導航指人體根據外部環境在大腦內構建導航地圖的復雜過程，正是基于這一高級過程，人體才能在空間環境中自由移動，從而完成各種任務來維持生存[1]?？臻g細胞特指大腦內與空間導航功能相關的細胞，主要分布于海馬-內嗅區[2]?？臻g導航能力的下降是認知功能減退的最早指標之一，也是影響神經系統疾病患者社會功能恢復的重要因素之一。常見的認知功能減退性疾病如卒中、腦小血管病、阿爾茨海默病等大多損傷了海馬、內嗅區（entorhinal cortex，EC）等與空間導航相關的腦區[3-4]。了解空間導航相關腦區及其神經網絡機制，可早期預防空間定向障礙的發生并指導治療。

空間導航功能的實現主要由大腦皮質中的海馬-內嗅區系統主導，并由其特定類型的神經元編碼[5]。掌握與空間導航功能相關的神經細胞及神經網絡通路對了解空間定位能力有重要意義。本文旨在綜述與空間導航有關的大腦結構和空間細胞作為一個網絡（稱為導航網絡）協同工作的機制，以及空間導航功能障礙與臨床常見疾病的相關性。

1 空間導航功能的研究歷史

1971年，O’Keefe等[6]首次報道了在行為自由大鼠腦的海馬體中存在一些位置細胞，當大鼠在某一空間位置時放電，但當時這一研究結果未得到重視。直至1978年，O’Keefe等[7]詳細研究了位置細胞形成大腦空間導航或認知地圖的神經機制，闡明了位置細胞與個體空間位置的變化有關這一理論，并提出了海馬體的定位功能。繼位置細胞被發現后，1984年Ranck[8]發現了另一種空間細胞——頭向細胞，并證明頭向細胞可以像指南針一樣對動物所面對的方向做出反應，并肯定了O’Keefe海馬系統定位功能的說法。2004年，Moser夫婦研究發現海馬上游區域——EC在空間導航功能中發揮著重要作用，2005年進一步研究證明，網格細胞是EC中發揮主要功能的空間細胞，當動物處于陌生環境時，網格細胞以連續重復六角形磁場的網格樣放電進行路徑整合[9-10]。2014年諾貝爾生理學或醫學獎被授予位置細胞的發現者John O’Keefe、網格細胞的發現者May-Britt Moser和Edvard I Moser，以表彰其提出大腦定位系統神經機制的貢獻[11]。目前，許多研究者在前人研究的基礎上，將空間導航功能作為認知功能篩查的指標之一[3]，也嘗試將人類空間導航的發生機制應用于虛擬現實技術中，以期在人工智能領域取得突破。

2 大腦皮質空間導航區域的解剖結構

成功的空間導航需要多個大腦區域協同工作，部分學者認為參與空間導航的大腦皮質大致可分為3個網絡區域：一個是由顳葉內側組成的核心區域，另外兩個是位于頂葉和額葉的擴展區域。核心網絡區域是主要負責空間導航功能的大腦皮質[12]，主要包括海馬區、EC、海馬旁回、壓后皮質和丘腦等區域[1]，這些區域各有分工，通過協同工作來獲取、整合、存儲和定位空間信息。通過靜息態功能磁共振成像分析這些區域構成的層次化神經網絡圖，依據功能不同可分為3個相對獨立的部分，即場景識別、認知地圖形成和運動方向確定[1]。研究證明，海馬旁回和壓后皮質與場景識別有關，海馬區和EC與認知地圖形成有關，而丘腦與運動方向確定有關[13-14]。目前關于擴展網絡區域的研究較少，推測頂葉與空間意象和方位決策有關，而額葉與導航過程中的感覺信息處理有關[12，15-16]。

海馬體是接收多種感覺信息傳入的中樞，由齒狀回（dentate gyrus，DG）和海馬角（cornu ammonis，CA）組成，CA分為CA1、CA2、CA3和CA4[17]。視覺信息和空間信息通過嗅周皮質到達海馬體，然后到達內側EC；聽覺信息和觸覺信息通過嗅周皮質和外側EC通路到達海馬體。除了接受皮質信息的輸入外，海馬體還通過嗅周皮質和后嗅皮質接收大量皮質下信息的輸入，如來自丘腦的信息。海馬體特別是CA1區含有大量編碼環境位置信息的位置細胞[18]。EC是連接海馬體和海馬旁系統的大腦皮質，是海馬體皮質信息輸入的主要來源[17]。EC的第二層（EC2）和第三層（EC3）含有大量的網格細胞，海馬體和EC協同工作形成和構建環境的認知地圖[1，17，19]。

海馬旁回主要分析地標的幾何特征，而壓后皮質基于幾何結構確定人體所處的位置和方向。海馬旁回和壓后皮質在功能上互補，主要參與視覺場景感知[1，20]。丘腦含有頭向細胞，為導航提供運動方向信息。

3 空間細胞的分類及信息傳遞機制

大腦皮質認知地圖的構建是通過神經元的編碼完成的。研究者通過記錄生物體在空間環境中神經細胞的放電活動，發現一系列與空間導航相關的空間細胞，包括位置細胞、網格細胞、頭向細胞、中間神經元、邊界細胞、整合細胞和運動敏感性細胞[2，19，21-22]。目前研究多關注前三種細胞，針對其他細胞的研究較少，但這些細胞協同位置細胞、網格細胞和頭向細胞來完成空間導航相關神經網絡通路的放電活動，在空間導航發生過程中也發揮著重要作用。

3.1 位置細胞 位置細胞是生物體在空間環境中被特異性激活的海馬錐體細胞，可同時編碼位置和速度，細胞間通過互相連接的突觸感知位置關系[23]。當個體移動時，位置細胞的放電頻率會不斷變化，但每個位置細胞在空間中相對應的特定位置放電頻率增加，這些放電頻率增加的區域稱為位置野[24]。一般情況下，位置細胞的放電受運動方向或非空間因素的影響，而位置野受空間內的顯著線索或地標的影響[22]。認知地圖的形成過程是位置細胞建立大腦區域與外界物理世界映射關系的過程，一旦外界環境改變，位置細胞將會改變其放電的位置野，這種現象被稱為重定位[22]。重定位有速率重定位和全局重定位兩種形式。速率重定位改變放電速率，受環境非空間特征（如墻壁顏色）的影響，而位置野的位置及位置野的關系不變[15]。全局重定位受空間環境因素的影響，位置野的位置及位置野間的關系變化是不可預測的，一種環境中的位置野和另一種環境中的位置野之間沒有相關性，即隨機重新映射[15]。隨機重新映射與位置野的不規則分布模式一致，表現為一些位置細胞在某些環境中沉默，而在其他環境中放電。視覺信息在位置細胞的放電中具有優先性，當視覺信息受損時，位置細胞通過嗅覺信息或觸覺信息的路徑整合來維持放電。位置細胞在空間放電的關鍵信號來源于網格細胞的信息輸入，如出血性或缺血性腦血管病導致內側EC兩側的網格細胞受損時，位置細胞會不穩定放電[5]。

3.2 頭向細胞 1984年，Ranck[8]在大鼠的海馬鄰區后下托發現了受頭部方向調節的頭向細胞，后續有學者在多個皮質和皮質下區域也記錄到頭向細胞，如丘腦前背側核、外側乳頭體核、丘腦外側背核、壓后皮質、背側紋狀體、后皮質、中央前內側皮質和內側EC等。由于前庭核、外側乳頭體核、丘腦前背側核和后下托具有很強的解剖相關性，因此這些區域的頭向細胞對頭部方向信息進行分級處理[22]。當動物的頭部面對特定方向時，頭向細胞的放電率最大，即此方向為“首選方向”。所有頭向細胞均勻分布，成為一個群體。與位置細胞一樣，如果遠端線索被旋轉或者個體在環境之間移動，那么所有頭向細胞的首選放電方向都會重新排列或旋轉[22]。

3.3 網格細胞 網格細胞位于EC，是主要的信息輸入細胞。位置細胞、邊界細胞、頭向細胞和EC中的一些其他神經元的放電都受網格細胞的影響。與海馬體中的位置細胞不同，網格細胞在多個離散且間隔規則的位置以六邊形網格的形式放電[22，25]。網格細胞的分布是有規律的，相鄰的網格細胞具有相似的大小和方向，由于具有這一獨特的空間屬性，因此網格細胞在整合到達目標位置的路徑中發揮著非常重要的作用，即路徑整合[22，26]。網格細胞通過3個參數對空間環境變化進行表征：間距（網格節點之間的距離即六邊形網格的邊長）、方向（網格軸相對于環境參考軸的偏移量）和相位（放電峰值的相對位置）。網格細胞的放電方式受外部地標的影響，當空間環境的目標物改變時，網格細胞的放電方向和相位會隨標志物的改變而改變，而網格節點之間的距離保持不變[22]。雙側海馬的位置細胞受損，會導致網格細胞之間的距離增大，放電的空間連續性降低[27]。與位置細胞不同的是，在新的環境中，不同網格細胞的放電模式保持一致，使得網格細胞的網格圖案一起旋轉和移動，從而保持穩定的關系，這時網格細胞通過一個被稱為吸引子網絡的相互連接矩陣協同放電。網格細胞不依賴視覺信息來維持放電，在黑暗環境中也在持續放電。

3.4 其他空間細胞 中間神經元是一種起調節作用的空間細胞，本身不放電，而是通過軸突末梢釋放抑制性神經遞質γ-氨基丁酸，短距離地抑制鄰近細胞的放電，以防止神經細胞過度興奮[27-28]。

邊界細胞主要位于EC，當頭部轉向所處環境的邊緣時，邊界細胞會大量放電來指導人類避開障礙物[29]。邊界細胞協同網格細胞使人體成功避開障礙物并且尋找到達目的地最近的路線[23]。邊界細胞還可將位置細胞和網格細胞的放電與環境的固定特征聯系起來以識別新的場景，共同規劃并整合路徑[30]。

整合細胞同時編碼環境、空間或行為信息，對位置細胞和頭向細胞發出的信號進行整合，在空間導航過程中發揮著重要作用[31]。

運動敏感性細胞是與空間移動相關的細胞，在位置細胞、頭向細胞、網格細胞等各種細胞完成位置信息的編碼后，此類細胞開始放電，通過路徑整合估計空間位置，以啟動個體在空間中的運動[25]。

4 空間導航神經網絡信息傳遞通路

大腦通過海馬和新皮質之間的相互作用來接受、存儲和處理來自環境的相關信息，神經網絡傳遞通路在這個過程中起著核心作用。大腦皮質的信息首先到達內側顳葉的EC，EC2區的神經元向海馬區的DG和CA3區投射，EC3區神經元直接向海馬的CA1區投射[22]，這些投射過程組成了空間導航神經網絡信息傳遞的3條常見通路[32]。EC2-DG-CA3-CA1是典型的三突觸回路，對空間導航功能編碼十分重要。在這一回路中，皮質輸入的信息首先到達EC2區，EC2區海洋細胞（有大量網格細胞特性的神經元）的軸突投射到DG顆粒細胞（有大量位置細胞特性的神經元）的遠側樹突，形成三突觸環路的第一階段。在此階段，多個網格相位相似且方向不同的網格細胞線性相加形成類似于位置細胞的放電屬性，EC2區的其他空間細胞，如頭向細胞、邊界細胞、整合細胞等，通過長距離的軸突纖維與DG的神經元建立突觸聯系[33]。在第二階段，顆粒細胞的神經軸突形成巨大的突起投射到CA3區，支配少量興奮性的錐體細胞和大量抑制性的中間神經元。在第三階段，CA1區位置細胞的激活不僅受第二階段信號的影響，還受環境線索調節。當環境線索較少時，經典回路中CA3區信息的輸入占主導地位，激活具有強空間選擇性的淺層位置細胞；當環境線索豐富時，單突觸通路EC3區信息的輸入占主導地位，深層的位置細胞被激活[5]。淺層和深層CA1區細胞分離性的激活，提供了一種互補和靈活的空間整合能力，從而實現高效的環境導航，使海馬體能夠快速適應環境特征的變化[34]。最后，整合后的CA1錐體細胞的信號直接或間接通過下丘腦投射回EC，形成閉合通路[35]。而從EC3到CA1的輸入稱為單突觸通路，EC3對CA1區細胞活性有很大的影響，此通路對空間聯想記憶至關重要（圖1）[36]。

圖1 海馬-內嗅區信息傳遞通路

作為一種高級認知功能，空間導航不僅在人類空間定向中有重要作用，而且在人工智能領域也有著不可替代的作用。以導航功能所在大腦解剖結構和空間細胞的相關特性及信息傳遞通路為依據，構建人工神經網絡模型，是人工智能機器人發展中的重要突破。該模型通過自主探索環境形成空間認知機制，從而構建相應的認知地圖，并依據認知地圖在復雜環境中實現無障礙運動?？臻g導航能力下降是神經系統常見疾?。ㄈ缒X血管病、阿爾茨海默病等）患者認知功能減退的最早指標之一。這些疾病大多損傷了海馬、EC等與空間導航相關的腦區。臨床可以借助神經影像學技術對空間導航功能障礙患者的腦區進行精準定位，并從腦結構、腦功能激活、功能連接及功能網絡水平對病源區域及相應機制進行探索。也有研究者在理解空間導航功能的基礎上，提出了空間導航能力計算機模擬測試工具，對老年人的認知功能進行篩查，為早期預防及干預空間障礙等認知性疾病的發生、發展奠定基礎。當然，空間導航功能及神經網絡機制的復雜性仍有待未來進一步探索。