急性缺血性卒中患者頸動(dòng)脈潰瘍斑塊危險(xiǎn)因素的探索

吳正歡 史俊 黃紅偉

缺血性腦卒中是大腦局部血流障礙引起的相應(yīng)腦組織缺血、缺氧進(jìn)而導(dǎo)致的短暫性或永久性神經(jīng)功能缺損綜合征，其具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和高死亡率等特點(diǎn)，近年來在我國(guó)人群的患病率以近9%的速率上升[1]，而動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊頸動(dòng)脈狹窄是導(dǎo)致缺血性卒中的重要原因[2]。一直以來都認(rèn)為頸動(dòng)脈狹窄程度是頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄患者發(fā)生腦缺血事件的主要預(yù)測(cè)因素，但是隨著進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血事件的發(fā)生率和病死率與頸動(dòng)脈狹窄程度并不是成正相關(guān)性，而是與頸動(dòng)脈潰瘍斑塊的關(guān)系更密切[3]。多層螺旋CT血管成像（computed tomographic angiography，CTA）可在軸、矢狀面和冠狀面進(jìn)行多平面重建，具有較高的空間分辨率和對(duì)比度，且較核磁共振成像時(shí)間短。斑塊增強(qiáng)造影是一個(gè)非常有價(jià)值的成像參數(shù)，能較準(zhǔn)確地識(shí)別斑塊潰瘍病變。本研究的目的是進(jìn)一步明確CTA在缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈潰瘍斑塊診斷中的價(jià)值，并探究頸動(dòng)脈粥樣硬化潰瘍斑塊在一個(gè)大的連續(xù)隊(duì)列的急性缺血性腦血管病患者中的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象來自2020年1—12月在溧陽(yáng)市人民醫(yī)院住院的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷為急性缺血性卒中；（2）年齡≥18歲；（3）入組時(shí)發(fā)病在48 h之內(nèi)；（4）卒中病因考慮大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中；（5）行CTA檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；（2）惡性腫瘤者；（3）嚴(yán)重貧血、甲亢或其他慢性系統(tǒng)性疾病；（4）行頸動(dòng)脈支架置入術(shù)或頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)者；（5）碘劑過敏者。本研究中患者診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。溧陽(yáng)市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)討論批準(zhǔn)通過本研究。

1.2 方法

1.2.1 圖像的獲取 患者在入院后進(jìn)行頭頸部CTA檢查（德國(guó)西門子公司Definition AS 128 層螺旋CT）。患者采取仰臥位，肩部盡量下垂，提醒患者在檢查過程中避免吞咽動(dòng)作，頭部保持制動(dòng)并屏氣。掃描參數(shù)為：管壓120 kV；電流300 mA；視野160 mm；層厚0.75 mm；層間距0.5 mm。為了獲得對(duì)比增強(qiáng)圖像，采用60 mL碘海醇從患者左肘部靜脈注入，當(dāng)造影劑到達(dá)頸動(dòng)脈，且劑量達(dá)到峰值后，通過冠狀位，矢狀位及軸位中任一層面，對(duì)主動(dòng)脈弓部至顱頂進(jìn)行掃描。掃描完成后，所有的圖像數(shù)據(jù)被傳輸?shù)接跋窨茖Ｓ玫莫?dú)立工作站上（syngovia），利用專門的頸動(dòng)脈軟件（Neurovascular）對(duì)圖像進(jìn)行多平面重建，影像評(píng)估由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生共同完成，他們每年評(píng)估至少500例頸動(dòng)脈斑塊。

1.2.2 斑塊的評(píng)估 觀察頸動(dòng)脈分叉處斑塊的檢出率及表面形態(tài)。動(dòng)脈粥樣硬化病變的標(biāo)準(zhǔn)是血管壁的鈣化和（或）增厚。如果斑塊可見，評(píng)估斑塊表面并將其分為潰瘍、不規(guī)則或光滑。如果造影劑在血管腔外延伸到周圍的斑塊中，且至少涉及兩個(gè)層面的CTA圖像，斑塊被分類為潰瘍斑塊[5]。

1.3 血液指標(biāo)檢測(cè)

在入組患者入院后次日清晨對(duì)其采集空腹靜脈血樣。血脂檢驗(yàn)項(xiàng)目使用瑞士羅氏公司生產(chǎn)的cobas 8000全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)；C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）用日本日立公司生產(chǎn)的日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，操作步驟嚴(yán)格按操作指南進(jìn)行測(cè)試。

1.4 觀察指標(biāo)

收集患者的基線資料，包括年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、文化程度、吸煙史及合并高血壓、糖尿病、心臟病情況及多項(xiàng)血液指標(biāo)。高血壓病參照中國(guó)高血壓防治指南2018版[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)：2次不同時(shí)間監(jiān)測(cè)的血壓收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg，或目前正服用降壓藥治療的既往高血壓病患者。糖尿病符合2020年中國(guó)2型糖尿病防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]的診斷：空腹血糖≥7.0 mmol/L、餐后2 血糖≥11.1 mmol/L、或現(xiàn)仍服用降糖藥或注射胰島素的既往糖尿病患者。本研究中吸煙的標(biāo)準(zhǔn)為平均每天吸煙≥5支且持續(xù)≥1年[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

連續(xù)性資料正態(tài)性檢驗(yàn)采用K-S檢驗(yàn)。正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，用t檢驗(yàn)分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行分析。采用n（%）表示計(jì)數(shù)資料，用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。檢驗(yàn)顯著水平設(shè)為雙向0.05，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有的統(tǒng)計(jì)分析都是在SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件包上進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 基線資料的比較

本研究共納入103例連續(xù)性急性缺血性卒中患者。患者年齡55～80歲，平均為（67.6±10.2）歲，男性患者73例（70.9%）。頸動(dòng)脈斑塊潰瘍的檢出率為31例（30.1%）。按照患者頸動(dòng)脈斑塊的表面形態(tài)，將患者分為無潰瘍組72例，有潰瘍組31例，見表1。有潰瘍組與無潰瘍組基線資料進(jìn)行單因素比較分析發(fā)現(xiàn)，患者平均年齡更大[（73.1±6.4）歲vs. （65.7±10.5）歲]，患有糖尿病的比率更高（48.4%vs. 26.4%），血清C-反應(yīng)蛋白水平（CRP）[10.5（2.50，25.2）mg/Lvs. 1.25（0.50，3.10）mg/L]更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者其他相關(guān)參數(shù)包括性別、BMI、教育程度、吸煙史、高血壓病率、心臟病率、血脂水平及血清Hcy水平，兩組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1，組間具有可比性。

表1 兩組急性缺血性腦卒中患者的一般資料比較

表1 （續(xù)）

表1 （續(xù)）

2.2 頸動(dòng)脈潰瘍斑塊影響因素的多元邏輯回歸分析

通過對(duì)有潰瘍組和無潰瘍組進(jìn)行比較，將單因素分析結(jié)果中P＜0.1的參數(shù)作為自變量，包括吸煙、年齡、教育、糖尿病和CRP，納入多元邏輯回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高齡（OR=1.08；95%CI為1.01～1.16，P=0.025）及C-反應(yīng)蛋白水平（OR=1.12；95%CI為1.04～1.22，P=0.003）為頸動(dòng)脈潰瘍斑塊發(fā)生的危險(xiǎn)因素，其他因素對(duì)其發(fā)生無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 頸動(dòng)脈潰瘍斑塊影響因素的多元邏輯回歸分析結(jié)果

3 討論

近年來研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性卒中的發(fā)生與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成有關(guān)，除了斑塊所致的動(dòng)脈管腔狹窄程度以外，斑塊本身穩(wěn)定性也發(fā)揮著重要的作用，回聲不均的不穩(wěn)定斑塊，其表面覆蓋的栓子容易脫落、出血，也是導(dǎo)致缺血腦卒中發(fā)生的主要原因之一[9]，另外有研究進(jìn)一步證實(shí)頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性對(duì)缺血性卒中的發(fā)生影響更大[10]。隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的不斷發(fā)展，多種影像學(xué)方法對(duì)癥狀性頸動(dòng)脈斑塊進(jìn)行成像分析在國(guó)內(nèi)外許多研究中得到利用，如CTA、超聲及磁共振成像等。在這些影像學(xué)方法中CTA相比其他檢查的優(yōu)勢(shì)是檢查時(shí)間短、掃描覆蓋范圍大、能夠準(zhǔn)確判斷血管狹窄部位及程度、觀察斑塊形態(tài)及分析斑塊成分、便于對(duì)血管內(nèi)治療后或支架置入后的患者進(jìn)行復(fù)查，因此CTA已成為目前臨床上對(duì)急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估的最常用、最實(shí)用的檢查方法[11]。近來鄭凱艦等[12]研究發(fā)現(xiàn)觀察頸動(dòng)脈潰瘍斑塊的情況，CTA的敏感性和特異性均高于磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA），對(duì)于潰瘍斑塊的識(shí)別率要高于數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA），同時(shí)發(fā)現(xiàn)隨著斑塊不穩(wěn)定性增加，缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究進(jìn)一步證實(shí)CTA可以有效地評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的表面形態(tài)，除了可以顯示血管狹窄的斑塊形態(tài)，還可以評(píng)估是否有潰瘍等形態(tài)學(xué)改變，進(jìn)一步評(píng)價(jià)斑塊的穩(wěn)定性，對(duì)臨床上患者治療方案的選擇起到一定指導(dǎo)作用。因?yàn)槟壳芭R床上頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)或支架植入術(shù)等是對(duì)中重度頸動(dòng)脈狹窄特別是存在潰瘍斑塊的患者使用的主要治療方案，對(duì)無潰瘍斑塊的頸動(dòng)脈狹窄者常酌情選擇內(nèi)科保守治療。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)在有癥狀的患者中，頸動(dòng)脈潰瘍的檢出率是30%左右，與既往研究[11]的檢出率相符。

本研究針對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素中年齡及性別為不可干預(yù)性，BMI、教育程度、吸煙史、高血壓病率、糖尿病率、心臟病率、血脂水平、血清CRP及血清Hcy為可干預(yù)性。結(jié)果顯示，性別、BMI、教育程度、吸煙史、高血壓病率、心臟病率、血脂水平及血清Hcy水平等與頸動(dòng)脈潰瘍斑塊的形成無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些危險(xiǎn)因素中糖尿病是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，以往絕大多數(shù)研究都認(rèn)為糖尿病是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且與糖尿病病程及血糖水平存在正相關(guān)關(guān)系[13]，但是同時(shí)Xu X等[14]研究表明長(zhǎng)期糖尿病患者或空腹血糖水平較高的患者更容易出現(xiàn)鈣化斑塊，而鈣化被認(rèn)為是斑塊相對(duì)穩(wěn)定的標(biāo)志。所以本研究中潰瘍組與無潰瘍組患者糖尿病率雖然組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但進(jìn)一步多元邏輯回歸分析的結(jié)果表明糖尿病非潰瘍斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病只是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外本研究發(fā)現(xiàn)伴隨年齡的增大，頸動(dòng)脈斑塊檢出率增高，其原理考慮為隨著年齡的增長(zhǎng)，血管直徑隨著內(nèi)膜和中間層的增厚而增加，從而影響內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞的功能和反應(yīng)性，這些變化雖然未經(jīng)證實(shí)會(huì)引發(fā)病變本身，但可能會(huì)加速斑塊的形成[15]，同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)年齡每增加1歲，頸動(dòng)脈潰瘍斑塊發(fā)生率將多出8%。既往有研究發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈弓和頭頸動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化表現(xiàn)年齡相關(guān)的相互聯(lián)系，且缺血性腦卒中患者中老年患者相對(duì)于中年患者發(fā)生動(dòng)脈狹窄及潰瘍斑塊的風(fēng)險(xiǎn)更高[16]。張曉蘋等[17]曾探討了年齡對(duì)糖代謝異常患者頸動(dòng)脈斑塊形成的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組（糖代謝異常）與對(duì)照組患者頸動(dòng)脈斑塊形成的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素均包括年齡。缺血性腦血管病患者發(fā)生易損斑塊頻率較非缺血性腦血管病患者常見且管腔重度狹窄比例大，年齡為60歲以上的患者頸動(dòng)脈的易損斑塊多于年齡≤59歲患者[18]，以上均與本研究結(jié)果存在一致性，相對(duì)于既往研究，本研究進(jìn)一步明確頸動(dòng)脈潰瘍斑塊與年齡的線性關(guān)系，且進(jìn)一步多元邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡是頸動(dòng)脈斑塊潰瘍發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究另表明CRP每增加1個(gè)單位，潰瘍發(fā)生率增加12%。CRP是動(dòng)脈粥樣硬化領(lǐng)域研究最廣泛的炎癥標(biāo)志物。事實(shí)上，CRP水平與疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后都有關(guān)。它是一種急性期炎癥反應(yīng)物，在動(dòng)脈粥樣硬化炎癥過程中起重要作用，缺血性腦卒中的發(fā)生多是在動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上形成的。研究表明，它不是炎癥過程的無辜旁觀者和指示器，相反，它積極參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制[19]。CRP水平已經(jīng)證實(shí)是動(dòng)脈粥樣硬化炎癥過程的一個(gè)決定因素，CRP除了是動(dòng)脈硬化斑塊產(chǎn)生的預(yù)測(cè)因子，也是動(dòng)脈硬化斑塊進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子[20]。研究顯示CRP是潰瘍斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其原理考慮為潰瘍斑塊中含有多種炎性細(xì)胞，炎癥細(xì)胞是炎癥反應(yīng)的主要參與者，而在動(dòng)脈粥樣斑塊易損、破裂中炎癥反應(yīng)發(fā)揮著重要的作用，同時(shí)斑塊也更易促發(fā)進(jìn)一步的炎性反應(yīng)，通過以上一系列的級(jí)聯(lián)效應(yīng)，引起炎癥的繼發(fā)損害以及血栓的擴(kuò)大。Alvarez等[21]報(bào)道超敏C-反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）與頸動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞含量呈正相關(guān)，不穩(wěn)定頸動(dòng)脈斑塊患者體內(nèi)hs-CRP含量比穩(wěn)定斑塊患者高，有癥狀患者比無癥狀患者高，CRP的作用已被確定在動(dòng)脈粥樣硬化過程的起始、進(jìn)展和最終結(jié)果中。同時(shí)本研究結(jié)果也印證了既往多因素分析證實(shí)hs-CRP作為斑塊不穩(wěn)定預(yù)測(cè)因子的優(yōu)越性[22]。

綜上所述，本研究對(duì)頸動(dòng)脈潰瘍斑塊危險(xiǎn)因素進(jìn)行了較為全面的分析，進(jìn)一步驗(yàn)證了CTA可以對(duì)急性缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊綜合評(píng)價(jià)。本研究還發(fā)現(xiàn)，潰瘍斑塊與急性缺血性卒中患者高齡及體內(nèi)CRP水平有關(guān)。其中年齡為不可干預(yù)的危險(xiǎn)因素，隨著醫(yī)療水平及物質(zhì)條件提高，人口逐步老齡化趨勢(shì)，高齡急性缺血性腦卒中患者發(fā)生率將進(jìn)一步加大，目前針對(duì)缺血性腦卒中高齡患者的診治及研究相對(duì)偏少，高齡急性缺血性腦卒中患者需要給予更多的重視；另外CRP作為炎癥標(biāo)志物，能反映體內(nèi)炎癥水平，體內(nèi)炎癥水平為可干預(yù)的危險(xiǎn)因素，是頸動(dòng)脈潰瘍斑塊形成的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果為缺血性腦血管事件的診治及二級(jí)預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)制定提供了借鑒內(nèi)容。但是本研究存在樣本量相對(duì)較小的問題，一些重要的結(jié)果可能在本研究中未得到顯示，需要今后能有更多的樣本來驗(yàn)證現(xiàn)有的結(jié)果，并探尋新的發(fā)現(xiàn)。