淺析不同針法治療阿爾茲海默病的研究進展

柯超 曹洋 夏葉婉 方闖 施森杰 石文英 潘江 章薇

〔摘要〕 針灸治療阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease， AD）具有早期性、安全性、有效性、良性雙向調整的優勢。根據AD發病的不同病因病機特點，學者們將其和針灸理論相結合， 提出不同的針灸治則和選穴處方，如嗅三針法、益腎調督針法、三焦針法等。不同學術思想的出現往往有利于百家爭鳴，就不同針法治療AD進行綜述，可為臨床提供一定的理論基礎。

〔關鍵詞〕 阿爾茲海默病;針法;病因病機;嗅三針法;益腎調督針法;三焦針法

〔中圖分類號〕R246? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.02.029

Analysis on the research progress of different acupuncture treatments

for Alzheimer's disease

KE Chao， CAO Yang， XIA Yewan， FANG Chuang， SHI Senjie， SHI Wenying， PAN Jiang， ZHANG Wei*

（The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China）

〔Abstract〕 Acupuncture treatment of Alzheimer’s disease （AD） has the advantages of early， safe， effective， and benign two-way adjustment. According to the different etiology and pathogenesis characteristics of AD， scholars have combined it with acupuncture and moxibustion theory to propose different acupuncture and moxibustion treatments and prescriptions for selecting acupoints， such as Xiusanzhen， Supplementing Kidney and Strengthening Du acupuncture， Sanjiao acupuncture， etc. The emergence of different academic ideas is often conducive to the controversy of a hundred schools of thought. A review of different acupuncture treatments for AD can provide a certain theoretical basis for clinical practice.

〔Keywords〕 characteristic acupuncture; Alzheimer's disease; Xiusanzhen; Supplementing Kidney and Strengthening Du acu?

puncture; Sanjiao acupuncture

阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease， AD）是以記憶障礙、認知障礙、行為障礙和情緒障礙為表現的一種退行性神經系統疾病。其臨床表現以記憶力減退、失語、失認、失用、認知功能障礙、人格改變、行為改變為特征，因其在老年人中最為常見，又被稱為老年性癡呆。美國神經病學會《神經病診斷和統計手冊》第4版（DSM-IV）癡呆診斷標準提示：調查人群中癡呆總體發病率為每年1.82%～3.04%，死亡風險比無癡呆者高出1.56～5.69倍，其中50%～75%為AD[1]。預計到2050年，全球AD患者可突破1億人，其中生活不能自理者超過40%[2]。且AD病程較長，可持續10～20年，其致死率僅次于心腦血管疾病、腫瘤和腦卒中，成為威脅老人健康的最嚴重疾患之一[3]。調查顯示，相比歐美國家，我國癡呆患者的發生率不降反升[4]。

目前，AD的發病機制尚無明確的定論，現有的藥物治療仍處于初級階段，僅是緩解AD癥狀，而無特效藥物治愈AD或逆轉AD病程的進展，給社會和家庭帶來了嚴重的經濟負擔。因此，一批優秀的國內外學者將目光聚集在針灸治療上，有學者對1324項AD臨床研究中的77項隨機對照試驗進行Meta分析提示，針灸治療AD具有良好的臨床優勢[5]，具有早期性、安全性、有效性、良性雙向調整的優勢。根據AD發病的不同病因病機特點，學者們將其和針灸理論相結合，提出不同的針灸治則和選穴處方，如嗅三針法、益腎調督針法、三焦針法等。不同學術思想的出現往往有利于百家爭鳴，本文就不同針法治療AD進行綜述，以期為臨床提供一定的理論基礎。

1 基于現代醫學理論特色針法

1.1? 嗅三針法

嗅三針法是由劉智斌教授團隊以嗅覺為出發點創立[6]，其主穴為雙側迎香穴配合印堂穴。研究發現，AD發病早期就伴有嗅覺功能障礙[7]，病變可沿嗅上皮、嗅球-前嗅核、梨狀皮層-嗅區、海馬-新皮層區路線擴散[8]，嗅覺中樞位于海馬體，海馬體又主認知功能，據此提出“感知一體”的理念，并認為“感知一體，嗅腦同治”，即通過興奮嗅覺通路-改善海馬功能-改善認知防治AD[9]，采用電針刺激配合治療，由此創立嗅三針法。

目前，嗅三針法應用于AD、血管性癡呆[10]、帕金森病[11]的治療。就AD治療而言，臨床研究取雙側迎香穴向內上方透刺至上迎香穴，從兩陽白穴中點透印堂至鼻根處為一穴。與皮膚呈30°角進針，須有流淚或鼻腔酸楚等得氣感，電針選用疏密波，疏波和密波頻率分別為3.85、6.25 Hz，電流強度為0.8～1.0 mA，留針40 min，1次/d，每治療5 d休息2 d，共10個療程。發現嗅三針法可有效治療嗅覺功能障礙患者，總有效率達76%[12];也能有效改善AD伴記憶功能障礙患者的癥狀，總有效率達80%[13]?；A研究嗅三針法采用疏密波，頻率80～100 Hz，電流強度1～3 mA，電壓1～3 V，強度以局部輕微抖動為度，持續電刺激60 min，并發現電針迎香穴治療嗅覺功能障礙的分子機制[14];嗅三針治療AD的作用機制可能與海馬區膽堿能統代謝[15]、Aβ生成途徑[16]、凋亡相關基因表達[17]等相關;嗅三針通過激活嗅覺通路發揮對Aβ-MAPK-MG的良性調控[18-19]。影像學也有所發現，核磁共振成像證明“嗅三針”對于腦區影響較大[20]，推斷其可能存在的機制不僅是嗅神經系統作用，也有三叉神經系統作用，通過三叉神經上頜支-翼腭神經節換元-分出翼腭神經-調控鼻腔黏膜，認為嗅覺是由嗅神經和三叉神經兩大系統協同作用產生[21]。

1.2? 頭穴針刺法

頭穴叢刺是由于致順教授結合多年臨床經驗和實驗研究以“針場”理論為基礎提出，提出“多針叢刺，以點帶線，以線蓋面，久留針，間斷行針”的特色，該針法刺激性更強、刺激面更廣，無需同普通針刺一般重復施針[22]。于氏頭針認為針刺其中一區，針場的互相影響可致針刺效應擴散至相鄰區域，治療范圍也由此擴大。于氏頭針將頭部分為七區：額區、枕區、頂區、項區、頂前區、枕下區、顳區，主治作用各不相同，額區改善精神癥狀和神智疾病，頂區改善運動、感覺、空間定位障礙、癲狂癇失用癥等，故著重取此二區改善智力、記憶、情志障礙[23]。

頭穴叢刺廣泛應用于AD、缺血性卒中[24]、孤獨癥[25]等疾病的治療。就AD而言，臨床研究提示頭穴叢刺能夠有效調節癡呆患者膽堿能系統[26]，調節清除自由基能力和抗氧化能力[27]，改善癡呆患者認知水平[28]，在臨床中治療神經系統疾病有很好的療效。具體操作為針刺頂區、頂前區、額區（頂區是百會至前頂這段及其兩側旁開1、2寸的平行線，頂前區是前頂至囟會這段及其兩側旁開1、2寸的平行線，額區是囟會至神庭這段及其兩側旁開1、2寸平行線），采用平補平瀉手法，得氣后留針30 min，每日1次?；A研究中頭穴叢刺操作同臨床操作，發現頭穴叢刺可通過激活NGF/Tr20KA通路降低小鼠海馬內Aβ1-42蛋白表達[29]、調節膽堿能系統[30]等來發揮作用，從而進一步改善患者認知水平和癡呆癥狀。

2 基于中醫基礎理論特色針法

2.1? 智三針法

“智三針”是取“靳三針”療法中的一部分，是由靳瑞教授根據多年臨床實踐經驗及歷代針灸名家臨床經驗之精華而創立，被譽為“嶺南針灸新學派”。具有“三針為主，辨證配穴，力專效宏，取穴簡捷，分類主治，配穴有度，共性定式，相互為用，價格低廉，易于推廣，安全性高”的特色[31]?！痘茨献印ぞ裼枴分械溃骸吧裾撸侵疁Y也?！贝酸樂ɑ陬^為精明之府、腦為元神之府的理論，認為腦主宰人的精神智力、思維、記憶和情感等，取穴主要包括神庭及雙側本神穴。

智三針廣泛應用于AD、缺血性腦卒中后認知功能障礙[32]、血管性癡呆[33]、原發性失眠[34]等疾病的治療。針對于AD的報道目前多為基礎研究，提示智三針可改善AD[35-38]，考慮針刺可以改善膽堿能神經遞質代謝、提高腦組織葡萄糖攝取，從而改善能量代謝、升高海馬PP1和PP2A蛋白表達、阻抑氧自由基氧化性損傷、促進Wnt/β-Catenin信號通路傳導、激活大腦皮質腦區、促進ChAT和GLUT-3蛋白表達、提高SOD活性、降低NO含量。操作時要施行捻轉手法平補平瀉，頻率80次/min，幅度180°，持續刺激2 min休息1 min，持續15 min，1 次/d。

2.2? 益腎調督針法

益腎調督針法是由孫國杰教授課題組以臟腑經絡理論為指導創立，認為腎為先天之本，“腎虛漸虧”是衰老之本，AD發病與之密切相關，故而以益腎調督為治法，以“緩則治其本、治病必求其本”為治則，主穴選用腎俞、百會或大椎穴[39]，旨在選取腎俞補腎固本、生髓益智，選取督脈振奮陽氣、通髓達腦、調節全身臟腑機能，并通過電針、針刺加灸的方式干預治療[40]，由此而創立了益腎調督針法。

孫教授創立的益腎調督針法主要針對于AD治療，且目前以基礎研究為多，取百會（頂骨正中）和腎俞（第2腰椎旁），針刺15 min，艾條位于穴位上方 1～2 cm處懸灸，表皮溫度控制在（43±1） ℃，灸15 min，1 次/d，連續28 d。電針則雙側腎俞穴交替選擇，連續波，頻率5 Hz，強度以后爪輕微抖動為度。1次/d，持續20 min，每療程連續6 d休息1 d，共2個療程。相繼發現益腎調督針法可通過多靶點防治AD[41]，具體如下：（1）糾正β-淀粉樣蛋白代謝障礙：可通過降低海馬區APP、BACE1表達來減少Aβ生成[42]，提高海馬區NEP和PreP含量[43]，提高IDE、

LPL、IDE、TTR、APOE及α2M表達來促進Aβ清除[44];（2）改善海馬神經元線粒體損傷：可通過上調線粒體超微結構SIR1水平改善海馬神經元線粒體超微結構的病理改變[45]，可通過提高線粒體COXⅣ表達增加ATP產生，來調節海馬神經元線粒體能量代謝異常[46]，可通過調節線粒體分裂與融合蛋白的失衡來調節海馬神經元線粒體動力學異常[47]，可通過抑制海馬線粒體CypD表達來抑制mPTP通道的異常開放[48];（3）抑制炎性反應：下調A促炎因子TNF-α、IFN-γ、IL-1β表達、上調抑炎因子IL-4、IL-10、TGF-β1表達[49];（4）通過增加Netrins表達促進神經元再生修復[50];（5）可通過激活PPAR-γ的表達抑制p38 MAPK通路活化來降低Tau蛋白過度磷酸化[51]。

2.3? 三焦針法

三焦針法是由韓景獻教授基于中醫整體觀念和辨證論治創立，其提出AD發病“三焦氣化失司-衰老”相關學說，認為三焦氣化失司是AD的關鍵病機，當“益氣調血，扶本培元”，主穴選用膻中、中脘、氣海、足三里、血海、外關，以調暢上、中、下三焦之氣，使得氣血生化正常，清陽升而濁陰降，達到益氣調血、固本培元、化精充腦之效[52]，由此創立三焦針法。

三焦針法廣泛用于老年性癡呆、腦血管病、帕金森病、小腦萎縮、多系統萎縮等疾病的治療[53]。臨床研究發現，三焦針法安全有效、耐受性好，可以改善患者的認知功能、日常生活能力、神經精神癥狀、行為障礙以及總體功能，能夠調節抗氧化應激反應及抗炎功能、抑制Aβ mRNA表達及其相關細胞因子水平[54-55]。操作取膻中、百會、四神聰斜刺，中脘、氣海、血海、足三里直刺，血海穴施大幅度，其余穴位為小幅度，高頻率捻轉補手法30 s，1 次/d，21 d為1個療程，連續6個療程，療程之間間隔7 d。基礎研究發現，三焦針法具有多途徑、多層次、多環節和多靶點的整體調節作用，可改善Aβ代謝、降低Tau蛋白磷酸化、減少或延遲神經元丟失和死亡、改善神經元可塑性和樹突結構、抑制神經元細胞凋亡、改善神經元線粒體病理性損傷、誘導細胞增殖、穩定細胞信號、糾正異常糖酵解代謝、促進細胞骨架重組及胞內物質運輸[56]。操作為血海穴毫針向上平刺2～5 mm，其他穴位直刺2～3 mm，小幅度高頻率捻轉補法30 s，角度<90°，頻率>120 次/min，每天1次，持續6 d休息1 d，連續1月。

2.4? 其他針法

八卦頭針主要以“百會”為中心，在其左、右、前、后、左上、左下、右上、右下方向分別各取一穴，共取3組八卦穴，分別以百會旁開1寸、旁開2寸、旁開3寸為定點，稱之為小八卦、中八卦、大八卦。針刺手法即刺入穴位后快速捻轉15 s，拔針前再行針1次，每次20 min，1次/d，連續4周。結合透針和局部圍刺的特點，激發經氣，使經絡通暢、氣血調和。研究提示，八卦頭針可降低AD小鼠海馬區Aβ1-40、Aβ1-42蛋白表達水平從而進一步防治AD[57]。此針法基于督脈循行于脊里，入絡于腦，與腎、心聯系的理論基礎，選取百會及百會周圍穴位進行治療。

腎腦相濟針法基于“腎腦相濟”理論，制定補腎益髓充腦活血的治療法則，故穴取百會、腎俞、三陰交進行治療。其認為AD發病病位在腦，以腎虛為本，以血瘀為標，虛瘀結合，本虛標實。取百會平刺2 mm，腎俞向內下方斜刺3 mm，三陰交直刺1 mm，采用電針連續波，頻率2 Hz，電流0.6 mA，留針20 min。研究認為，腎腦相濟針法通過增強線粒體功能、降低細胞自噬、改善Aβ沉積等途徑治療AD[58-59]。

目前，針對AD治療的單穴研究也逐漸增多，杜艷軍等[60]發現艾灸“腎俞穴”可激活ERK/CREB信號通路，從而改善AD大鼠學習記憶能力及神經元丟失。針刺“百會穴”可減少大腦皮質小膠質細胞分泌TNF-α[61];電針“三陰交穴”可提高海馬區乙酰膽堿含量[62]、改善皮質區單胺類神經遞質平衡[63];針刺“四關穴”可以通過改善額葉線粒體中分裂與融合失衡[64]、調控海馬區自噬功能[65]等發揮作用，最終有效改善AD癥狀、緩解AD進程。

3 討論

嗅三針法以嗅覺傳導通路為結構基礎提出“感知一體，嗅腦同治”，頭穴叢刺法以大腦皮質結構功能為基礎提出“針場”一說。嗅三針法和頭穴叢刺法目前研究較為全面，圍繞臨床研究和基礎研究等方面展開研究，廣泛應用于多種神經系統疾病中，可作為中醫特色療法和適宜技術進行推廣應用。益腎調督針法、智三針法、腎腦相濟針法以“腎為先天之本、主骨生髓”“腦為元神之府，腦為髓?！眱纱笾嗅t理論為基礎。此3種針法治療AD臨床研究報道較少，當繼續完善臨床研究，豐富該針法理論內涵及實踐意義。三焦針法基于三焦氣化的中醫理論提出“益氣調血，扶本培元”，并由此取穴，且研究圍繞臨床研究和基礎研究多方面展開，較為全面。八卦頭針非常具有中醫理論特色，但是目前針對AD的研究為數不多，可以繼續深入，以此弘揚中醫學特色針法和理論。單穴治療也可以逐漸深入，旨在臨床用穴上可以做到取優、取少、取精。

針灸作為非藥物療法和中醫學的特色部分之一，對AD起有效防御和治療作用，其優勢諸多：（1）能夠明顯改善AD癥狀，綠色安全、無毒副作用;（2）大多針法現有研究均已經證實針刺治療AD并非只通過某一種作用機制來實現，而是通過多靶點多途徑干預實現;（3）均源于中醫思想，根據疾病不同病因病機特點結合中醫理論、針灸理論作為支撐依據選穴組方，是延緩AD進程的新的理念和方法，是防治AD的一條新途徑;（4）形成規范化診療方案，明確選穴、操作、參數、療程等對于臨床實際應用推廣意義顯著，也需要在臨床實踐中不斷驗證、不斷完善，旨在豐富針灸治療手段、提高臨床療效。但是也存在不足之處需要繼續完善[66]：（1）分期治療在某些疾病中應用較為完善化和系統化，可以針對疾病的發病進程給予針對性針灸治療方式，目前鮮有針對癡呆發病的針灸分期治療的研究;（2）以上針法治療癡呆的研究偏重于一法一方通治百癥，中醫講究辨證論治，分型辨證論治在中醫治療中必不可少，當遵循辨證原則確立相應的特異性治法及處方，后期可以補充完善相關研究。多種針法的出現有利于學術爭鳴，需不斷探索新方法、提出新理論，深入鉆研，從而不斷完善其臨床和基礎研究。

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