中藥注射劑治療冠心病心力衰竭有效性及安全性的網(wǎng)狀Meta分析

賈夢楠，朱明軍，王永霞，李 彬，于 瑞，李潔薇，鄭超楠，于 麗

心力衰竭是各種心血管疾病的終末期階段。造成心力衰竭的原因眾多，冠心病是心力衰竭最常見的病因之一，2019年中國心血管健康與疾病報(bào)告顯示：心力衰竭合并冠心病的病人高達(dá)49.6%，并呈逐年上升趨勢[1-2]。現(xiàn)階段臨床治療冠心病心力衰竭以改善病人癥狀、控制冠狀動(dòng)脈血管狹窄進(jìn)展、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)為主，但是其再住院率和死亡率仍居高不下[3]。中醫(yī)藥防治心衰病有獨(dú)特心得，中藥注射劑在臨床使用時(shí)具有療效明顯、不良反應(yīng)小、全身癥狀改善等優(yōu)點(diǎn)。但由于缺乏大樣本量的隨機(jī)對照試驗(yàn)及多種注射液之間的相互對比其循證證據(jù)較低。網(wǎng)狀Meta分析能在傳統(tǒng)Meta分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行多種干預(yù)措施比較，增大了樣本量，提供了更多的循證證據(jù)。本研究通過計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫，收集中藥注射劑治療冠心病心力衰竭的隨機(jī)對照研究，通過網(wǎng)狀Meta分析對其進(jìn)行排序以期指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2 研究對象 研究對象需符合冠心病心力衰竭的臨床診斷，美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2018年《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[4]和2019年《急性冠脈綜合征急診快速診治指南》[5]，心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2018年《中國心力衰竭診斷和治療指南》[3]。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組參照指南采取常規(guī)治療[3]，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用各種中藥注射劑。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合冠心病和心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；②非RCT及文獻(xiàn)質(zhì)量較差；③文獻(xiàn)數(shù)據(jù)明顯錯(cuò)誤；④干預(yù)措施聯(lián)合其他中醫(yī)治療；⑤數(shù)量少于2篇的中藥注射劑文獻(xiàn)。

1.1.5 結(jié)局指標(biāo) ①療效判定參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]；②左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；③B型利鈉肽(BNP)；④N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)；⑤不良反應(yīng)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中英文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(WanFang)、維普(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、PubMed、EMbase、the Cochrane Library，檢索建庫至今有關(guān)中藥注射劑治療冠心病心力衰竭的相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞有：注射液，注射劑，冠心病，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，心力衰竭，隨機(jī)等；英文檢索詞有：injection，coronary disease，heart failure，random等，采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索策略。

1.3 檢索過程及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 文獻(xiàn)檢索及評價(jià)由2名研究員同步進(jìn)行，將檢索文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X8管理，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)最終文獻(xiàn)。建立Excel表對需要數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，采用Cochrane手冊對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。所有步驟均經(jīng)過2名研究員交叉核對完成，遇到有歧義的問題由第3位研究員裁決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用RevMan 5.3軟件對文獻(xiàn)進(jìn)行傳統(tǒng)Meta分析，二分類變量采用相對危險(xiǎn)度(RR)，連續(xù)性變量存在單位和測量方法不一致時(shí)采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)，置信區(qū)間(CI)選擇95%CI，異質(zhì)性用I2值、P表示，根據(jù)異質(zhì)性的大小選擇固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型。使用Stata 16依據(jù)頻率學(xué)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。繪制網(wǎng)狀證據(jù)圖，點(diǎn)的大小代表該干預(yù)措施樣本量的多少，兩點(diǎn)連線的粗細(xì)代表兩者之間標(biāo)準(zhǔn)誤的大小。繪制累計(jì)概率圖(SUCRA)來評判各個(gè)干預(yù)措施的效果及排序，繪制漏斗圖來評判有無小樣本效應(yīng)及發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 最終納入RCT 42篇[7-48]，具體檢索流程見圖1。納入的42篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，總樣本量4 052例，其中，治療組2 034例，對照組2 018例。42篇文獻(xiàn)中治療組干預(yù)措施有7種，其中，應(yīng)用參附注射液9篇，參麥注射液6篇，大株紅景天注射液5篇，丹紅注射液6篇，生脈注射液3篇，心脈隆注射液9篇，益氣復(fù)脈注射液4篇，對照組均為西醫(yī)常規(guī)治療。均有嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，所有文獻(xiàn)均描述治療組與對照組基線資料具有可比性。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征(見表1)

表1 納入研究的基本特征

2.3 質(zhì)量評價(jià) 42篇RCT中有6篇[11-12，16，18，41，48]未提及具體的隨機(jī)方法，余均采用了隨機(jī)數(shù)字表法等正確的隨機(jī)方法。所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏。6篇文獻(xiàn)使用了盲法，其中2篇[11，41]為雙盲，4篇[12，16，18，48]為單盲。所有文獻(xiàn)均未提及評價(jià)者盲法，2篇[12，29]文獻(xiàn)提到有受試者失訪情況。是否存在選擇性報(bào)告及其他偏倚均不清楚，偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖見圖2。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 治療有效率

2.4.1.1 傳統(tǒng)Meta分析 32篇RCT報(bào)道了治療有效率。研究結(jié)果顯示：與西醫(yī)常規(guī)治療相比，加用7種中藥注射劑均可提高治療有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 治療有效率傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果

2.4.1.2 網(wǎng)狀Meta分析 8種干預(yù)措施形成了28個(gè)兩兩比較的結(jié)果，網(wǎng)狀證據(jù)見圖3。結(jié)果顯示：與常規(guī)治療相比，聯(lián)用參麥注射液、大株紅景天注射液、參附注射液、心脈隆注射液、丹紅注射液、生脈注射液、益氣復(fù)脈注射液有效率均提高，與聯(lián)用益氣復(fù)脈注射液相比，聯(lián)用參麥注射液、大株紅景天注射液、參附注射液、心脈隆注射液有效率均提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見圖4。矯正漏斗圖顯示對稱性較差，提示存在發(fā)表偏倚。詳見圖5。

圖3 網(wǎng)狀證據(jù)圖(A：常規(guī)；B：參附注射液+常規(guī)；C：參麥注射液+常規(guī)；D：大株紅景天注射液+常規(guī)；E：丹紅注射液+常規(guī)；F：生脈注射液+常規(guī)；G：心脈隆注射液+常規(guī)；H：益氣復(fù)脈注射液+常規(guī))

2.4.1.3 SUCRA概率排序 對8種干預(yù)措施進(jìn)行SUCRA概率排序結(jié)果如下：參麥注射液+常規(guī)>大株紅景天注射液+常規(guī)>參附注射液+常規(guī)>心脈隆注射液+常規(guī)>丹紅注射液+常規(guī)>生脈注射液+常規(guī)>益氣復(fù)脈注射液+常規(guī)>常規(guī)治療。詳見圖6。

圖6 治療有效率累積概率圖

2.4.2 LVEF

2.4.2.1 傳統(tǒng)Meta分析 31篇文獻(xiàn)報(bào)道了射血分?jǐn)?shù)。研究結(jié)果顯示：聯(lián)用7種中藥注射劑均可進(jìn)一步提高射血分?jǐn)?shù)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但異質(zhì)性較高。詳見表3。

表3 傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果

2.4.2.2 網(wǎng)狀Meta分析 共有8種干預(yù)措施涉及LVEF，網(wǎng)狀證據(jù)見圖3。結(jié)果顯示：與常規(guī)治療相比，聯(lián)用參麥注射液、益氣復(fù)脈注射液、心脈隆注射液、大株紅景天注射液LVEF均提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見圖7。漏斗圖提示存在發(fā)表偏倚，詳見圖5。

2.4.2.3 SUCRA概率排序 對8種干預(yù)措施進(jìn)行SUCRA概率排序，結(jié)果如下：參麥注射液+常規(guī)>益氣復(fù)脈注射液+常規(guī)>心脈隆注射液+常規(guī)>大株紅景天注射液+常規(guī)>參附注射液+常規(guī)>丹紅注射液+常規(guī)>生脈注射液+常規(guī)>常規(guī)治療。詳見圖8。

2.4.3 BNP/NT-proBNP

2.4.3.1 傳統(tǒng)Meta分析 12篇RCT報(bào)道了BNP，15篇RCT報(bào)道了NT-proBNP。研究結(jié)果顯示：聯(lián)用生脈注射液、心脈隆注射液可降低BNP，聯(lián)用參附注射液、丹紅注射液、益氣復(fù)脈注射液可降低NT-proBNP，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4、表5。

表4 BNP傳統(tǒng)Meta分析

表5 NT-proBNP傳統(tǒng)Meta分析

2.4.3.2 網(wǎng)狀Meta分析 7種干預(yù)措施涉及BNP，7種干預(yù)措施涉及NT-proBNP，網(wǎng)狀證據(jù)見圖3。結(jié)果顯示：與常規(guī)治療相比，聯(lián)用大株紅景天注射液可降低BNP，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見圖9、圖10。矯正漏斗圖提示發(fā)表偏倚，詳見圖5。

① P<0.05。圖9 BNP的網(wǎng)狀Meta分析

圖10 NT-proBNP的網(wǎng)狀Meta分析

2.4.3.3 SUCRA概率排序 BNP的SUCRA概率排序結(jié)果如下：大株紅景天注射液+常規(guī)>生脈注射液+常規(guī)>參麥注射液+常規(guī)>丹紅注射液+常規(guī)>心脈隆注射液+常規(guī)>參附注射液+常規(guī)>常規(guī)，詳見圖11。NT-proBNP的SUCRA概率排序結(jié)果如下：益氣復(fù)脈注射液+常規(guī)=心脈隆注射液+常規(guī)>參附注射液+常規(guī)≈大株紅景天注射液+常規(guī)>丹紅注射液+常規(guī)>參麥注射液+常規(guī)>常規(guī)。詳見圖12。

圖11 BNP累積概率圖

圖12 NT-proBNP累積概率圖

2.5 安全性分析 16篇文獻(xiàn)提及安全性指標(biāo)，其中2篇[31，33]研究無不良反應(yīng)，其余研究[8，10，12-14，16，20，25-26，36，38，44，46-47]不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，常規(guī)治療聯(lián)合參麥注射液、大株紅景天注射液、益氣復(fù)脈注射液安全性較好。

3 討 論

癥狀體征、LVEF、BNP/NT-proBNP是評估心力衰竭的重要指標(biāo)，2018年《中國心力衰竭診斷和治療指南》[3]將此作為心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)。癥狀體征減輕及活動(dòng)耐量增加可直觀反映治療的有效率，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果表明：在治療有效率方面，聯(lián)用參麥注射液效果最好，其次是大株紅景天注射液、參附注射液。LVEF和BNP/NT-proBNP可反映心臟功能情況，其中，LVEF可客觀反映左心室收縮功能，BNP/NT-proBNP可診斷病情嚴(yán)重程度，評估預(yù)后。本研究結(jié)果顯示：在改善LVEF方面，聯(lián)用參麥注射液效果最優(yōu)，其次是益氣復(fù)脈注射液和心脈隆注射液。降低BNP方面，療效排前3位的干預(yù)措施分別是聯(lián)用大株紅景天注射液、生脈注射液、參麥注射液。降低NT-proBNP方面，療效排前3位的干預(yù)措施分別是聯(lián)用益氣復(fù)脈注射液、心脈隆注射液、參附注射液。兩者排序一致性較差，考慮由于文獻(xiàn)質(zhì)量的差異。

傳統(tǒng)Meta分析通常僅限于兩種治療方法的直接對比來提供循證證據(jù)，具有一定的局限性。網(wǎng)狀Meta分析是傳統(tǒng)Meta分析的延伸，本研究比較了常用中藥注射劑治療冠心病心力衰竭的有效性及安全性，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)Meta分析僅能直接比較的缺陷。但本研究仍存在一定局限性：①納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量一般，36篇使用了正確的隨機(jī)方法，但僅6篇使用盲法且均未提及是否對評價(jià)者使用盲法。②文獻(xiàn)內(nèi)對照組與治療組基線具有可比性，但文獻(xiàn)間年齡、病程等存在較大差異，干預(yù)措施藥物劑量和療程有一定差異，導(dǎo)致異質(zhì)性較大，存在一定發(fā)表偏倚。③由于有關(guān)中醫(yī)證候積分的文獻(xiàn)數(shù)量較少，故未對有關(guān)中醫(yī)證候變化的療效指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)。④部分文獻(xiàn)樣本量較小，缺少多中心的比較，影響結(jié)果的真實(shí)性。鑒于此，本研究在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)嚴(yán)格按照RCT的設(shè)計(jì)與報(bào)道，提高文獻(xiàn)質(zhì)量，減少發(fā)表偏倚。中醫(yī)藥方面的研究應(yīng)增加中醫(yī)證候積分療效指標(biāo)，來體現(xiàn)中醫(yī)藥辨證論治的精髓。間接比較能對不同文獻(xiàn)的治療方案進(jìn)行對比，但其可靠性存在一定爭議，因此，進(jìn)行中藥之間的直接對比仍然很有必要。

4 小 結(jié)

在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥注射液能更好地提高治療效果，但由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，藥物的評價(jià)及排序不能完全說明臨床效果的優(yōu)劣，今后仍需納入包含中醫(yī)證候特色、高質(zhì)量、大樣本、多中心的文獻(xiàn)繼續(xù)驗(yàn)證。