沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊治療慢性收縮性心力衰竭的臨床研究

楊 萍，代 天，張蘇川

慢性收縮性心力衰竭是由于心肌梗死、血流動力學負荷過重、心肌病及炎癥等原因引起的心肌損傷，導致心肌結構或功能發生不同程度變化，引起心室泵血或充盈功能低下[1]。慢性收縮性心力衰竭病因復雜，普遍認為與心臟疾病、急性重癥心肌炎、擴張型心肌病等有關，臨床表現為呼吸困難、乏力、體液潴留等，影響病人健康及生活質量[2]。中醫學中并無心力衰竭病名，將其歸屬于“心悸”“喘證”“水腫”等范疇，臨床多表現為心悸、怔忡、浮腫等[3]。目前，臨床上對于慢性收縮性心力衰竭以藥物治療為主，且血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑及鹽皮質激素受體拮抗劑(MRA)視為臨床首選藥物，雖然能改善病人預后，但是再住院率、死亡率較高[4]。沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，能增強心臟保護作用，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的過度激活。芪藶強心膠囊屬臨床常用中成藥，具有益氣溫陽、活血通絡、利水消腫功效[5]。因此，本研究以慢性收縮性心力衰竭病人作為研究對象，探討沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊對血清腎上腺髓質中段肽(serum human adrenomedullin midpiece peptide，MR-proADM)、血清氨基末端B型鈉尿肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)、半乳糖凝集素-3(Galectin-3)等因子的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年1月—2019年10月我院收治的慢性收縮性心力衰竭病人120例作為研究對象，依據隨機數字表法分為對照組(A組)、沙庫巴曲纈沙坦治療組(B組)、芪藶強心膠囊治療組(C組)及聯合治療組(D組)，每組30例。4組臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。本研究獲得醫院倫理委員會批準，病人及家屬簽署知情同意書。

表1 4組臨床資料比較

1.2 納入與排除標準 納入標準：符合慢性心力衰竭診斷標準[6]；符合沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊藥物治療適應證，且均能耐受；意識清楚，能與醫生進行溝通、交流。排除標準：合并精神異常、認知功能障礙，入院資料不全；合并充血性水腫、癥狀性低血壓，或伴有惡性腫瘤；合并嚴重心臟瓣膜病、肺源性心臟病及嚴重血液、內分泌系統疾病。

1.3 方法 A組給予常規方法治療，按照慢性心力衰竭指南給予規范藥物治療，同時給予吸氧、低鹽低脂飲食等支持治療。B組在常規治療方法基礎上采用沙庫巴曲纈沙坦鈉片(商品名：諾欣妥，北京諾華制藥有限公司生產，國藥準字J20171054，規格：每片100 mg)治療；病人在停止ACEI 36 h后或ARB 24 h后再應用沙庫巴曲纈沙坦鈉片50 mg 口服，每日2次，每2周劑量倍增1次，直到目標劑量200 mg口服，每日2次。C組在常規治療方法基礎上采用芪藶強心膠囊(石家莊以嶺藥業股份有限公司生產，國藥準字Z20040141，規格：0.3 g，36 粒)口服，每次4粒，每日3次。D組在常規治療方法基礎上采用沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊治療，藥物具體使用方法、使用次數與B組、C組相同。4組均治療4個月后進行療效評估。

1.4 觀察指標 ①近期療效，顯效：心功能改善2級；有效：心功能改善1級；無效：心功能無改善[7]。②生化指標水平。4組治療前、治療4個月后次日取外周靜脈血(空腹狀態)5 mL，離心后采用酶聯免疫吸附試驗完成血清MR-proADM、NT-proBNP、Galectin-3、基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、內皮素-1(endothelin-1，ET-1)水平測定[8-9]。③記錄4組治療過程中藥物不良反應及主要心血管不良事件發生率，包括惡心嘔吐、頭暈嗜睡及口干舌燥、嚴重心律失常、急性心力衰竭、心源性死亡發生率等。

2 結 果

2.1 4組近期臨床療效比較 B組與C組近期臨床療效比較差異無統計學意義(P>0.05)，D組近期臨床療效總有效率高于A組、B組、C組(P<0.05)；B組與C組近期臨床療效總有效率高于A組(P<0.05)。詳見表2。

表2 4組近期臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 4組生化指標比較 4組治療前血清NT-proBNP、MR-proADM、Galectin-3、MMP-9、ET-1水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；與A組治療4個月后比較，B組、C組、D組治療4個月后NT-proBNP、MR-proADM、Galectin-3、MMP-9、ET-1水平均降低(P<0.05)，但B組與C組比較差異無統計學意義(P>0.05)；B組與C組治療4個月后血清NT-proBNP、MR-proADM、Galectin-3、MMP-9、ET-1水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；D組治療4個月后血清NT-proBNP、MR-proADM、Galectin-3、MMP-9、ET-1水平均低于A組、B組及C組(P<0.05)。詳見表3。

表3 4組治療前后生化指標比較 (±s)

2.3 4組藥物不良反應及主要心血管不良事件發生率比較 4組治療過程中惡心嘔吐、頭暈嗜睡及口干舌燥發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)；D組治療過程中無嚴重心律失常、急性心力衰竭事件發生，僅1例發生心源性死亡，發生率均低于A組(P>0.05)；B組、C組治療過程中嚴重心律失常、急性心力衰竭、心源性死亡發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 4組藥物不良反應及主要心血管不良事件發生率比較 單位：例(%)

3 討 論

近年來，沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊在慢性收縮性心力衰竭病人中得到應用，且效果理想[10]。本研究中，D組近期臨床療效總有效率高于A組、B組、C組(P<0.05)；B組與C組近期臨床總有效率高于A組(P<0.05)，說明沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊用于慢性心力衰竭病人中能獲得較好的近期療效，利于病人康復。沙庫巴曲纈沙坦是慢性收縮性心力衰竭病人常用藥物，該藥物由纈沙坦和沙庫巴曲兩種成分組成，藥物中含有兩個不同的靶點，纈沙坦在人體中能有效地抑制RAAS，而沙庫巴曲則具有抑制腦啡肽酶的作用[11]。纈沙坦和沙庫巴曲最早于2015年開始用于心力衰竭治療，隨著臨床對該藥研究的深入，亦逐漸應用于射血分數降低的心力衰竭(HFrEF)病人的治療[12]。現代藥理研究結果表明，沙庫巴曲纈沙坦能抑制腦啡肽酶，阻斷血管緊張素Ⅱ 1型受體[13]，同時可抑制血管緊張素Ⅱ。芪藶強心膠囊屬于臨床上常用的中成藥物，由黃芪、人參、附子、丹參、葶藶子、澤瀉、玉竹、桂枝、紅花、香加皮、陳皮等中藥精制而成，共奏益氣溫陽、活血通絡、利水消腫之功效?，F代藥理研究表明，芪藶強心膠囊能有效增強心肌收縮力，提高心排血量，降低醛固酮及血管緊張素水平，抑制心室重構，能持續改善心功能。本研究中，D組治療過程中嚴重心律失常、急性心力衰竭、心源性死亡發生率均低于A組(P<0.05)，說明沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊治療慢性收縮性心力衰竭安全性較高，能降低不良心血管事件發生率。

慢性收縮性心力衰竭的發生、發展是一個多因素作用的過程，常伴有生化指標異常。MR-proADM廣泛存在于人體心臟、內分泌組織中，能發揮排鈉利尿、擴血管、降壓及拮抗醛固酮的作用。Galectin-3在正常人體中含量相對較少，但是對于慢性收縮性心力衰竭病人持續的應激反應會激活大量Galectin-3，導致人體血清中含量升高[14]。金屬基質蛋白酶(MMPs)是一個鋅依賴性蛋白酶家族，其中MMP-9在細胞外基質中具有重要作用，而細胞外基質合成與降解失衡與心室重構、心力衰竭的進展有密切關系。內皮素是內皮細胞分泌的強效縮血管物質， 慢性心力衰竭時肺循環功能障礙及腎臟灌注不足導致內皮素的清除下降，內皮素升高可影響成纖維細胞的膠原合成代謝， 導致心肌間質纖維化，促進心室重構及心力衰竭的發生。臨床上，將沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊用于慢性收縮性心力衰竭病人中能發揮不同治療優勢，有助于降低病人生化指標水平，從而控制疾病的發生、發展[15]。本研究結果顯示，D組治療4個月后血清NT-proBNP、MR-proADM、Galectin-3、MMP-9、ET-1水平均低于A組、B組及C組(P<0.05)，說明沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊能降低慢性收縮性心力衰竭病人生化指標水平。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊用于慢性收縮性心力衰竭病人能獲得較好的近期療效，有助于改善MR-proADM、Galectin-3等因子水平，降低主要心血管不良事件發生率，且藥物安全性較高。