血清脂蛋白相關磷脂酶A2水平對慢性心力衰竭病人近期預后的預測價值

王俊茂，張麗梅

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心血管疾病的終末狀態，CHF病人的預后較差，病死率及再入院率均較高。有研究報道，80%的CHF病人每年均需要入院治療，給家庭和社會帶來沉重的負擔[1-2]。因此，早期評價CHF病人的預后、識別容易發生病死或再入院的CHF病人，有利于合理制定治療和隨訪方案，以改善病人預后，降低病死率。B型腦鈉肽(BNP)以及氨基末端B型腦鈉肽(NT-proBNP)是評價心功能最常用的血清標志物，與心功能變化具有良好的相關性，但因其受到病人年齡、腎功能、體重等因素的影響較多，用于CHF病人預后評價的價值有限。

脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是近些年新發現的血清標志物，來源于巨噬細胞和淋巴細胞，具有促進巨噬細胞向泡沫細胞轉化、激活炎癥反應等作用，在急性心肌梗死、腦梗死等心腦血管疾病的發病中起重要作用。有研究證實，Lp-PLA2對急性心肌梗死病人行PCI后的不良心血管事件以及輕型腦卒中治愈后早期血管事件具有預測價值[3-4]，但Lp-PLA2對CHF病人預后的預測價值尚未明確。因此，本研究以CHF病人為研究對象，分析血清Lp-PLA2對近期預后的預測價值，旨在為臨床上探索CHF病人預后評價指標提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2017年1月—2019年4月在我院老年科住院治療的82例CHF病人作為CHF組，納入標準：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[5]中CHF的診斷標準；②美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；③臨床資料及隨訪資料完整。排除標準：①合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病；②伴有嚴重肝腎功能損害；③合并先天性心肌病、急性心肌梗死、急性心肌炎。另選取同期在我院體檢且一般資料與CHF病人匹配的60名志愿者作為對照組，均經體檢排除心、肝、腎功能異常。本研究經醫院倫理委員會批準并取得病人知情同意。CHF組82例，男51例，女31例；年齡61～81(69.89±15.38)歲；高血壓18例，冠心病22例，高血壓合并冠心病28例，擴張型心肌病4例，酒精性心肌病4例，風濕性心臟病6例。對照組，男36名，女24名；年齡60～70(65.96±13.77)歲。

1.2 方法

1.2.1 血清Lp-PLA2水平檢測 入院后采集CHF組病人的空腹外周靜脈血3 mL，體檢時采集對照組志愿者的空腹外周靜脈血3 mL，靜置30 min后，以3 000 r/min離心10 min，取血清后采用酶聯免疫吸附試劑盒(上海酶聯公司)檢測Lp-PLA2水平，按照試劑盒說明書進行操作。

1.2.2 臨床資料收集 收集CHF病人的臨床資料，包括年齡、性別、體質指數(BMI)、合并癥、實驗室指標、左室射血分數(LVEF)、心功能NYHA分級、合并癥(冠心病、高血壓、糖尿病)。實驗室指標檢測：采用血常規儀檢測血紅蛋白(Hb)、白細胞計數(WBC)，全自動生化分析儀檢測總膽紅素(TBIL)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、血BNP；采用心臟彩色多普勒超聲測定LVEF。

1.2.3 近期預后的隨訪 采用門診復查、電話回訪等方式進行隨訪，隨訪終點事件為主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，包括心力衰竭再入院、惡性心律失常、心源性死亡，記錄病人1年內發生MACE的情況。

2 結 果

2.1 CHF組與對照組血清Lp-PLA2水平比較 與對照組比較，CHF組血清Lp-PLA2水平明顯增加，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見圖1。

圖1 CHF組與對照組血清Lp-PLA2水平比較

2.2 CHF組中不同病因病人血清Lp-PLA2水平比較 CHF組中高血壓病人、冠心病病人、高血壓合并冠心病病人、擴張型心肌病病人、酒精性心肌病病人、風濕性心臟病病人血清Lp-PLA2水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見圖2。

圖2 CHF組中不同病因病人血清Lp-PLA2水平比較

2.3 CHF組中MACE病人和非MACE病人血清Lp-PLA2水平比較 CHF組中，25例病人發生MACE，發生率為30.49%。MACE病人入組時血清Lp-PLA2水平明顯高于非MACE病人，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見圖3。

圖3 CHF組中MACE病人和非MACE病人血清Lp-PLA2水平比較

2.4 CHF病人血清Lp-PLA2水平對MACE的預測價值 經ROC曲線分析，CHF病人血清Lp-PLA2水平預測MACE的曲線下面積為0.771 6[95%CI(0.664 3，0.878 9)，P<0.000 1]，根據約登指數最大值確定最佳截斷值為92.95 mg/L，靈敏度和特異性分別為61.4%和76.0%，詳見圖4。經Kaplan-Merier曲線分析，血清Lp-PLA2水平≥92.95 mg/L病人的1年MACE累積發生率明顯高于血清Lp-PLA2水平<92.95 mg/L的病人(Log-Rank檢驗：χ2=9.954，P=0.016)。詳見圖5。

圖4 血清Lp-PLA2水平預測CHF病人MACE的ROC曲線

圖5 血清Lp-PLA2水平預測CHF病人MACE的Kaplan-Meier曲線

2.5 CHF組病人MACE發生的影響因素 CHF組中，非MACE病人與MACE病人年齡、性別、BMI、冠心病、高血壓、糖尿病、Hb、WBC、TBIL、TC、LDL-C、BUN、Cr比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與非MACE病人比較，MACE病人入組時NYHA心功能分級Ⅲ級或Ⅳ級比例、BNP水平明顯增加，LVEF明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 CHF組中MACE病人和非MACE病人臨床資料比較

以隨訪1年是否發生MACE為應變量，將單因素分析中差異有統計學意義的指標Lp-PLA2、NYHA心功能分級、BNP、LVEF納入Logistic回歸模型，結果顯示：Lp-PLA2、NYHA心功能分級是CHF病人隨訪1年發生MACE的影響因素。詳見表2。

表2 CHF病人發生MACE影響因素的Logistic回歸分析

3 討 論

CHF的病理生理機制復雜、整體預后不良，表現為病死率高、因心力衰竭反復住院比例高。目前，臨床上CHF的病情評估主要依靠臨床癥狀、NYHA心功能分級、血清BNP水平、LVEF等，但多項關于CHF預后評價的研究發現NYHA分級、BNP、LVEF用于預后評價的價值有限[6-7]。因此，尋找能夠早期評價CHF病人預后的標志物具有迫切的需求。

Lp-PLA2是近年來新發現的一種血管特異性炎性因子，由巨噬細胞及淋巴細胞分泌產生，與LDL-C結合并在粥樣斑塊內浸潤。根據已有研究，Lp-PLA2的生物學功能是在粥樣斑塊內水解氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)中的氧化磷脂并產生溶血磷脂酰膽堿、氧化游離脂肪酸，進而引起內皮損傷，促進粥樣硬化[8-10]。炎癥反應激活及血管內皮損傷是心腦血管疾病發生的重要病理因素，多項研究表明，急性心肌梗死、急性腦梗死病人血清中Lp-PLA2水平明顯增加[11-12]，提示Lp-PLA2參與多種心腦血管疾病的發生及發展。關于CHF發病機制的研究發現，炎癥反應、內皮損傷是引起CHF病人心功能減退的重要因素，白細胞介素-1β(IL-1β)、Lp-PLA2、人可溶性血管內皮細胞生長因子受體1(sVEGFR-1)等炎癥標志物、內皮損傷標志物被證實在CHF病人的血清中異常增加[13-15]。本研究對CHF病人血清Lp-PLA2的分析結果與徐娟娟等[15]的研究結果一致，即CHF病人血清Lp-PLA2水平明顯升高，在此基礎上本研究進一步分析Lp-PLA2對CHF病人預后的預測價值。

本研究通過隨訪1年MACE的發生情況來評價CHF病人的短期預后，82例病人中，共25例發生MACE，1年MACE發生率為30.49%，與蔣洪亮等[16]研究報道的1年MACE發生率31.75%基本一致。在Yang等[17]研究中，Lp-PLA2水平對急性冠脈綜合征病人MACE發生具有預測價值。本研究觀察了Lp-PLA2對CHF病人MACE的預測價值。與1年隨訪中未發生MACE的CHF病人比較，發生MACE的CHF病人血清Lp-PLA2水平明顯增加，表明Lp-PLA2水平升高可能與CHF病人1年隨訪中MACE的發生有關。進一步進行ROC曲線分析及Kaplan-Merier分析發現：血清Lp-PLA2水平對CHF病人MACE具有預測價值，血清Lp-PLA2水平預測CHF病人MACE的曲線下面積為0.771 6[95%CI(0.664 3，0.878 9)，P<0.000 1]，根據約登指數最大值確定最佳截斷值為92.95 mg/L，靈敏度和特異性分別為61.4%和76.0%。血清Lp-PLA2水平≥92.95 mg/L的病人1年MACE累積發生率明顯高于血清Lp-PLA2水平<92.95 mg/L的病人。表明血清Lp-LPA2對CHF病人1年隨訪中MACE的發生具有預測價值。

本研究還對CHF病人MACE的影響因素進行了分析。在單因素分析中，與CHF組中非MACE病人比較，MACE病人入組時NYHA心功能分級Ⅲ級或Ⅳ級比例、BNP水平明顯增加，LVEF明顯降低。NYHA分級、BNP、LVEF是評價CHF病人心功能的常用手段，相應指標變化與MACE的關系表明CHF病人心功能的惡化與MACE的發生有關。雖然心功能評價指標能夠較好地反映心功能的變化，但多項國內研究卻未能在Logistic回歸模型中發現BNP、LVEF與CHF病人預后的關系，NYHA心功能分級或與CHF病人的預后無明顯相關關系、或與CHF病人預后的相關關系較弱[16-18]。本研究采用Logistic回歸模型分析了CHF病人MACE的影響因素，結果發現：Lp-PLA2、NYHA心功能分級是CHF病人隨訪1年發生MACE的影響因素，而BNP、LVEF與CHF病人隨訪1年發生MACE無明顯關系。

本研究闡明了CHF病人血清Lp-PLA2水平升高，且與隨訪1年發生MACE有關，Lp-PLA2對CHF病人隨訪1年發生MACE具有預測價值，但未能明確CHF病人體內Lp-PLA2發生變化的上下游調控機制。有基礎研究報道，Sirt1激動劑白藜蘆醇對高脂喂養動物的Lp-PLA2具有抑制作用[19]；臨床研究報道，CHF病人血清Sirt1水平降低[20]；提示Sirt1可能是CHF發病過程中Lp-PLA2的上游調控機制。另有動物實驗發現，沉默Lp-PLA2能夠抑制冠狀動脈粥樣硬化小鼠的心肌纖維化以及炎性因子白細胞介素-6(IL-6)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達[21]，提示Lp-PLA2可能具有促炎作用，增加IL-6、ICAM-1的表達是Lp-PLA2參與CHF的下游機制。今后，將開展基礎研究，針對上游Sirt1及下游炎性因子來闡明Lp-PLA2在CHF發病中的作用機制。此外，本研究的樣本量較小且均來自單一中心，今后應增加樣本量并進行多中心研究，以進一步明確Lp-PLA2對CHF預后的預測及評估價值。