芪參益氣滴丸聯合米力農治療射血分數降低的心力衰竭合并肺動脈高壓的療效觀察

魯 鋒，李寶同，張曙光，劉志光

絕大多數心臟及肺部疾病的終末期表現均為心力衰竭(heart failure，HF)，心力衰竭也是各種心肺疾病終末期的主要死亡原因[1]。2016歐洲心力衰竭指南根據左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)將慢性心力衰竭分為射血分數降低的心力衰竭(HFrEF)、射血分數中間值的心力衰竭(HFmrEF)、射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)。肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PAH)是一種肺血管慢性進展性疾病，多由不同因素導致肺血管功能和(或)結構改變，從而引起肺動脈阻力升高為主要特點的臨床病癥[2]。左室功能低下可導致PAH，PAH也影響心室收縮功能。合并有PAH的HFrEF病人臨床癥狀多危重，短期再入院率高，預后差，給病人家庭及社會帶來沉重經濟負擔。本研究旨在探討芪參益氣滴丸聯合米力農治療HFrEF合并PAH的療效及安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2019年1月—2019年12月收治的HFrEF合并PAH病人76例，隨機分為對照組與治療組，每組38例。兩組年齡、性別、右心功能、PAH嚴重程度、心功能分級比較差異均無統計學意義(P>0.05)。納入標準：①有明確心力衰竭癥狀、體征且心臟彩超檢查提示射血分數低于40%；②靜息狀態下右心導管術測定平均肺動脈壓(mPAP)>25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[3]；③中-重度PAH病人[肺動脈收縮壓(sPAP)>60 mmHg]；④年齡18歲以上。排除標準：①嚴重肝、腎功能不全；②外周血壓低于90/50 mmHg；③未得到控制的甲狀腺疾病；④嚴重的瓣膜狹窄及心包疾病；⑤其他肺部疾病，如：肺結節病、限制性肺病、肺癌等；⑥妊娠、哺乳期女性。病人均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 納入病人均依據2018版《中國心力衰竭診斷和治療指南》[4]予以規范抗心力衰竭治療，根據病情選用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、醛固酮受體拮抗劑、β-受體阻滯劑、洋地黃類、呋塞米、平喘化痰等藥物。對照組給予微量泵泵入多巴酚丁胺(上海第一生化藥業有限公司生產，國藥準字H31021904)，初始以2.0 μg/(kg·min)泵入，依據病人的血壓、心率變化情況及時調整泵入速度，每日1次，5 d為1個療程；治療組給予芪參益氣滴丸(天津天士力制藥集團生產，國藥準字Z20113048)口服，每日3次，每次1袋(0.5 g)；米力農(山東魯南貝特制藥有限公司生產，國藥準字H10970051)0.5 μg/(kg·min)靜脈泵入，每日1次，5 d為1個療程。

1.3 觀察指標 治療前及治療后5 d，采用心臟彩色多普勒超聲測定左室射血分數(LVEF)；肺動脈壓(PAP)檢測采用三尖瓣反流速度換算法，連續應用超聲診斷儀測試三尖瓣反流速度，采用伯努利方程統計反流差，結合右房壓換算出sPAP，檢測3次，取平均值；西門子大型血生化儀全自動化學免疫分析法檢測血清N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)。按照6 min步行試驗的標準程序[5]測定6 min步行距離。

1.4 療效判定標準 依據2002年衛生部發布的《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》評定臨床療效[6]。顯效：臨床癥狀基本消失或明顯改善，心功能改善2級以上；有效：臨床癥狀明顯減輕，心功能改善1級以上，美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅱ級或Ⅲ級，但心力衰竭癥狀繼續存在；無效：臨床癥狀未能緩解或未達到有效標準，心功能改善小于1級。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表1)

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后LVEF、6 min步行距離比較(見表2)

表2 兩組治療前后LVEF、6 min步行距離比較 (±s)

2.3 兩組治療前后NT-proBNP、sPAP比較(見表3)

表3 兩組治療前后NT-proBNP、sPAP比較 (±s)

2.4 不良反應 治療組治療過程中血壓下降2例，調整泵入速度后血壓改善；對照出現1例血壓下降，給予調整利尿劑使用量后血壓改善，兩組均未中斷用藥。治療組與對照組不良反應發生率分別為5.26%、2.63%，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

近年來，慢性阻塞性肺疾病(COPD)發病率日益增高，隨著該類疾病的進展，多數病人合并出現不同程度的PAH。冠心病、心肌梗死、高血壓等疾病終末期均會引起心臟泵功能的衰竭。HFrEF病人組織器官缺血缺氧，若同時合并COPD，則病人在急性期的低氧血癥、低碳酸血癥往往更加嚴重，從而引起肺血管強烈持久的收縮，導致肺血管阻力明顯增加，肺動脈壓力升高[7-8]。而肺動脈壓力增高可加重右心功能負荷，進一步發展可以誘發左心功能障礙，甚至引起全心功能衰竭，從而嚴重影響病人生活質量及遠期預后[9]。

當HFrEF病人合并PAH時，臨床癥狀重，病死率高。臨床常用治療藥物有強心劑、β受體阻滯劑、血管擴張劑等。由于此類病人長期慢性缺氧或合并感染、電解質紊亂等，導致洋地黃類藥物治療安全窗縮窄。在耐受力低下的病人中使用洋地黃類藥物時，容易發生室性心律失常、房室傳到阻滯等，嚴重時可以誘發室性心動過速、心室顫動，危及生命[10]。并且在強心治療的同時，可導致心肌耗氧量成倍增加，對病人的預后有一定的副作用。在常規治療心力衰竭、降低PAP的基礎上，聯合應用米力農是一種較新的治療方案。米力農是一種磷酸二酯酶峰抑制劑，臨床上已廣泛應用于急性心力衰竭的治療[11]。米力農主要通過抑制磷酸二酯酶Ⅲ(PDEⅢ)的活性，明顯減少環磷酸腺苷(cAMP)的分解，使心肌細胞內的cAMP濃度升高，激活蛋白激酶A(PKA)。從而可以使細胞膜上的L型鈣離子通道磷酸化，促使鈣離子內流，另外，磷酸化肌漿網磷酸受納蛋白可以增強鈣泵的活性，觸發肌漿網釋放大量鈣離子。在心肌舒張時，通過肌鈣蛋白I(cTnI)的磷酸化，從而降低肌絲對鈣離子的敏感性，增強肌漿網對鈣離子的再攝取能力，明顯加快心肌松弛[12-13]。另外，米力農還有調節神經內分泌、抗炎、抗氧化、抗凋亡及改善心肌代謝的作用。有研究顯示，米力農可改善COPD合并心力衰竭病人的運動耐量、心臟功能，明顯降低利鈉肽(BNP)，有效降低PAP[14-15]。

中醫學認為，心衰的病機為本虛標實，本虛指心氣虧虛，無以推動血液運行，導致肺脾腎臟腑功能衰退，故而引起氣化失調，水液運行失司，水飲凌心射肺，泛益肌膚，另有氣虛血液運行無力，氣虛血瘀，兩者結合，水瘀互阻。故治療上當以補益心氣為主，輔以活血利水。芪參益氣滴丸中黃芪為君藥，不但可以補益心氣之虧虛，另外兼以利水活血消腫；丹參、三七為臣藥，輔助黃芪起到行氣活血化瘀的功效；降香行氣散瘀，通暢血脈。諸藥合用，共奏補益元氣、活血利水的功效，標本兼治。本研究在HFrEF合并PAH病人中短期應用芪參益氣滴丸與米力農治療后，可明顯降低NT-proBNP，提高LVEF，降低PAP，且安全性較好。