依那普利聯合胺碘酮對陣發性心房顫動病人P波離散度及血清CTGF及MMP-9表達的影響

程 帥，梁善福，陳豐毅，孫 運

心房顫動是臨床常見的心律失常之一，主要好發于老年人群，大多數病人同時合并有心血管疾病，如心力衰竭、高血壓、冠心病等，心房顫動根據發作時間和發作頻率可以分為陣發性心房顫動、永久性心房顫動、持續性心房顫動等，陣發性心房顫動是心房顫動最常見的類型之一，主要臨床癥狀包括心悸、胸悶不適、頭暈等，可反復發作，如不積極治療則可能發展為永久性心房顫動或者持續性心房顫動[1-2]。陣發性心房顫動會導致血液淤積于心臟，促進血栓形成，血栓運行至小動脈，栓塞于小動脈，導致腦梗死、心肌梗死等，嚴重危害病人的生命健康，具有較高的致殘率和死亡率[3]。

目前，心房顫動病人主要的治療方式為復律、抗凝、控制心率，其中，最常見的復律藥物是胺碘酮，不僅可以轉復心房顫動心律為竇性心律，而且可有效控制心室率，但長期隨訪發現單獨使用胺碘酮會增加病人的復發率，血管緊張素轉換酶抑制劑能夠改善心排血量，延緩心房重構，可有效降低心臟負荷[4]。P波離散度(Pd)是指最大P波時限(Pmax)與最小P波時限(Pmin)的差值，主要反映左心房電重構和結構重構，結締組織生長因子(CTGF)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)參與心房重構的過程，研究發現，CTGF、MMP-9水平與左房內徑呈正相關，是影響心肌間質重構的重要因素[5]。本研究旨在探討依那普利聯合胺碘酮對陣發性心房顫動病人Pd及血清CTGF、MMP-9表達的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2020年3月于我院就診的陣發性心房顫動病人150例為研究對象，根據隨機數字表法分為觀察組(75例)與對照組(75例)。兩組性別、年齡等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。本研究經我院倫理委員會批準，病人及其家屬簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入與排除標準 納入標準：①符合陣發性心房顫動的診斷標準[6]；②美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級低于Ⅲ級[6]；③年齡≥18歲；④病人自愿參加本研究，依從性良好；⑤病人臨床資料完整。排除標準：①持續性或永久性心房顫動；②入組3個月內服用相關藥物；③合并病態竇房結綜合征、甲狀腺功能亢進、擴張型心肌病、急性心包炎、房室或束支阻滯；④左心室內徑≥55 mm；⑤合并其他系統嚴重病變、惡性腫瘤、自身免疫系統疾病；⑥對本研究藥物過敏；⑦哺乳期或妊娠期女性。

1.3 方法 兩組均給予常規治療。對照組采用鹽酸胺碘酮片(上海信誼藥廠，規格：每片0.2 g)治療，第1周600 mg/d，第2周400 mg/d，之后200 mg/d。觀察組在對照組治療基礎上加用馬來酸依那普利片(上海現代制藥，規格：每片10 mg)，第1天2 mg，第2天3 mg，之后4 mg/d。療程均為6個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 心功能指標 治療前后測定心功能指標，包括左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室收縮末期內徑(LVESD)、左室射血分數(LVEF)。儀器采用美國通用彩色超聲心動圖儀，型號ViVid7。

1.4.2 心電圖指標 治療前后進行動態心電圖檢查，記錄1個月內陣發性心房顫動發作次數、持續時間和平均心率。

1.4.3 P波改變情況 治療前后病人竇性心律時，取平臥位描記同步12導聯體表心電圖，每份記錄不少于10次心臟搏動，取圖形清晰、基線平穩的心動周期，P波時限是P波偏離等電位線起點到回到終點的時限，每導聯需連續測量3個P波時限，并取其平均值，測量出Pmax、Pmin和Pd。

1.4.4 血清CTGF、MMP-9 分別于治療前后抽取病人空腹外周靜脈血5 mL，3 000 r/min離心30 min后，靜置取上清，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清MMP-9、CTGF水平。CTGF試劑盒由美國Cusabio公司提供，MMP-9試劑盒由美國R&D公司提供。

1.5 臨床療效 由專業的心內科醫師評價臨床療效。無效：心房顫動持續時間和發作次數無明顯改善甚至加重，臨床癥狀、動態心電圖或心電示波觀察療效無改善；有效：胸悶、頭暈、心悸等臨床癥狀有所減輕，動態心電圖或心電示波觀察療效有所改善，心房顫動發作頻率與治療前相比降低一半以上；顯效：胸悶、頭暈、心悸等臨床癥狀消失，動態心電圖或心電示波觀察療效顯著改善，心房顫動發作頻率由頻發轉為偶發。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為89.33%，對照組總有效率為68.00%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.2 兩組心功能指標比較 治療前，兩組LVEDD、LVESD、LVEF比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組LVEDD、LVESD降低，LVEF升高，觀察組改善程度較對照組明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組心功能指標比較 (±s)

2.3 兩組心電圖指標比較 治療前，兩組心房顫動發作次數、持續時間、心率比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組心房顫動發作次數、持續時間及心率均降低，且觀察組較對照組降低更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組心電圖檢測指標比較 (±s)

2.4 兩組P波改變情況比較 治療前，兩組Pmax、Pmin、Pd比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組Pmax、Pmin、Pd均降低，且觀察組降低程度較對照組明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組P波改變情況比較 (±s)

2.5 兩組血清CTGF、MMP-9水平比較 治療前，兩組CTGF、MMP-9水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組CTGF、MMP-9均降低，且觀察組降低程度較對照組明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組血清CTGF、MMP-9水平比較 (±s)

3 討 論

陣發性心房顫動是臨床常見的心律失常之一，主要發病機制為高血壓、冠心病等老年慢性疾病易引發心室肥厚和左心房負荷增加，進一步使心房發生擴張，導致心房組織纖維化、血管緊張素系統激活和血管緊張素轉換酶表達增加，促進心肌成纖維細胞增生和膠原合成增加，進一步加重心房結構重構和電重構，導致心臟節律異常、心房無效收縮、心室率增加、心室射血功能異常，從而導致充血性心力衰竭[7-8]。目前，陣發性心房顫動的治療主要有導管消融、藥物治療等，但是大部分病人由于年齡、基礎疾病等原因只能采用藥物復律治療，故老年人群多采用復律藥物治療[9]。胺碘酮屬于Ⅲ類抗心律失常藥物之一，可有效降低竇房結的自律性，延長心室肌動作電位時程和有效不應期，減緩心室傳導速度，依那普利通過抑制血管緊張素轉換酶，延緩心肌重構，降低心臟負荷，具有一定的臨床療效[10]。

本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組，且治療后心房顫動發作次數、持續時間及心率均降低，且觀察組降低程度較對照組明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。表明相比于單獨使用胺碘酮，依那普利聯合胺碘酮治療陣發性心房顫動的療效更佳，能降低心房顫動發作次數和持續時間，降低心率。胺碘酮能夠阻斷鉀離子通道，降低竇房結的自律性，延長心室肌動作電位時程和有效不應期，減緩心室傳導速度，發揮抗心律失常作用，但臨床研究發現單獨應用胺碘酮治療陣發性心房顫動時有效率只有60%左右，且心房顫動的復發率較高，而聯合血管緊張素轉換酶抑制劑依那普利能夠起到治療心房顫動的作用[11-12]。依那普利能夠通過抑制血管緊張素轉換酶的活性，抑制醛固酮激素的分泌，發揮控制心室率、改善心房重構、降低心房顫動發作時間和發作頻率的作用[13]。王清鵬等[14]研究發現血管緊張素轉換酶抑制劑貝那普利能有效降低陣發性心房顫動的發作頻率，改善心房重構，進而提高臨床療效，與本研究結果一致。本研究結果顯示，治療后兩組LVEDD、LVESD、Pmax、Pmin、Pd均降低，LVEF均升高，且觀察組改善程度優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。LVEDD、LVESD反映了左心室大小，LVEF反映心室射血功能，Pmax、Pmin、Pd可通過測量心電圖上P波得出，一定程度反映陣發性心房顫動病人心房重構。表明依那普利聯合胺碘酮可改善病人心室重構與心室射血功能。有研究發現，心房重構是心房顫動的電生理學基礎，心房顫動反復發作不僅會導致心房室壁肥厚和心房內徑擴大，而且會使心房正常的傳導功能和有效不應期異常，使得心房電活動不均一性和異質性增加，從而導致心房電重構，在心電圖上表現為Pd增加[15]。依那普利可調節腎素-血管緊張素系統和交感神經系統，降低心臟自主神經張力，延緩心臟重構，改善心肌能量代謝，降低Pd，發揮抗心律失常作用[14]。

CTGF是細胞纖維化的重要刺激因子，不僅可以增強膠原合成和分泌能力，而且能促進成纖維細胞增殖分化。研究發現，CTGF在心房纖維化和心房重構的過程中發揮重要作用，且與心房纖維化面積呈正相關[16]。MMP-9是基質金屬蛋白酶家族成員之一，主要發揮調節胞外基質的作用，廣泛參與心血管疾病發生和發展，促進心房重構和心房顫動的發生[17]。本研究結果顯示，治療后兩組CTGF、MMP-9均降低，且觀察組降低程度較對照組明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。表明依那普利聯合胺碘酮可降低CTGF、MMP-9的表達。分析其原因可能為依那普利阻斷了血管緊張素轉換酶的作用，降低血管緊張素等對心臟的刺激作用，逆轉心房重構現象，降低心房纖維化程度，最終降低CTGF、MMP-9的表達水平。

綜上所述，依那普利聯合胺碘酮治療陣發性心房顫動療效較好，能降低心房顫動發作次數和持續時間，降低心率和Pd，改善病人心室重構和心室射血功能，降低CTGF、MMP-9的表達。