紅細胞分布寬度對心房顫動病人華法林抗凝出血風險的預測價值

周 莊，張建東，劉秀梅

口服抗凝藥對于預防心房顫動(atrial fibrillation，AF)病人的血栓栓塞至關重要。直接口服抗凝劑因其有效性和安全性而受到廣泛使用，華法林仍然是臨床治療的首選[1]。華法林可降低腦卒中風險，但會增加危及生命的出血事件。由于各個病人之間的巨大差異，華法林狹窄的安全范圍易導致藥物使用過度或不足，因此，在抗凝方案啟動之前有必要對抗凝出血的風險進行相應評估[2]。HAS-BLED評分是臨床上使用最廣泛的出血風險評分系統之一，可以對直接口服抗凝劑病人進行風險分層，但研究發現HAS-BLED的靈敏度低，無法預測輕微出血事件的發生[3]。考慮到出血是心房顫動病人的一個重要不利預后因素，因此，探尋能夠預測出血的危險因素非常重要。紅細胞分布寬度(red cell distribution width，RDW)主要反映紅細胞體積的異質性，研究發現，RDW可以預測包括心房顫動在內的多個病人群體的心血管結局，并且RDW的增加也與急性冠脈綜合征等病人較高的出血率相關[4-5]。因此，RDW可能是華法林相關性出血的預測性生物標志物。本研究旨在探討將RDW作為評估口服華法林的非瓣膜性心房顫動病人出血風險參考指標的可能性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 采用前瞻性隊列研究方法，對2019年1月—2020年1月在河南省職工醫院和鄭州人民醫院連續招募的556例非瓣膜性心房顫動病人進行研究。納入標準：連續非瓣膜性心房顫動病人，年齡≥20歲，病人在入組前至少接受華法林治療30 d。排除標準：瓣膜性心房顫動病人(無論是否人工瓣膜)，年齡<20歲，因外科治療或任何其他侵入性手術而需要暫時中斷華法林的病人，或根據醫生的建議(高齡)或因病人偏好而停止口服抗凝劑的病人。病人均對本研究知情同意。獲得所有病人完整的病史資料，并在登記時進行基線血細胞計數和生化檢查。計算HAS-BLED評分以評估血栓栓塞和出血風險[6]。

1.2 生化檢查 使用XE-2100自動分析儀(日本Sysmex公司)測定所有血液學參數。使用Cockroft-Gault公式計算估算的腎小球濾過率(eGFR)。

1.3 隨訪終點 病人出院后，隨訪215(130，378)d。所有的醫療記錄都經過仔細的審查，并且在隨訪期間通過電話聯系病人或其家屬以了解出血事件的發生情況。臨床終點定義為出血事件的發生，根據國際血栓形成和止血協會的定義，在隨訪期間病人接受華法林時發生重大出血事件需至少滿足以下4個條件中的1個：①與30 d內死亡有關；②與輸血有關；③與重要解剖部位出血有關；④被列為住院的主要原因[7]。

2 結 果

2.1 出血組和無出血組臨床資料比較 隨訪期間，556例非瓣膜性心房顫動病人中，共有30例發生出血事件，其中，胃腸道出血12例(40.0%)，顱內出血4例(13.3%)，心包填塞4例(13.3%)，肺部出血2例(6.7%)，骨骼肌出血2例(6.7%)，泌尿系統出血2例(6.7%)，冠狀動脈旁路移植術相關出血2例(6.7%)，穿刺部位出血2例(6.7%)。與無出血組相比，出血組年齡、活化部分凝血活酶時間(APTT)、HAS-BLED評分和RDW均明顯升高(P<0.05)，且eGFR、射血分數>50%者比例、血紅蛋白均明顯降低(P<0.05)。詳見表1。

表1 出血組和無出血組臨床資料比較

2.2 非瓣膜性心房顫動病人臨床特征與RDW值四分位數的關系 RDW值較高的病人年齡較大，并且合并癥較多，包括高血壓、糖尿病，HAS-BLED評分較高，血紅蛋白、血細胞比容和紅細胞平均體積較低。詳見表2。

表2 非瓣膜性心房顫動病人臨床特征與RDW值四分位數的關系

2.3 非瓣膜性心房顫動病人RDW與出血事件發生的關系 RDW與HAS-BLED評分呈正相關(r=0.708，P<0.001)，詳見圖1。此外， RDW值的四分位數分析顯示，RDWQ4病人出血事件發生率較Q1、Q2、Q3明顯增加(P<0.001)，詳見圖2。

圖1 RDW與HAS-BLED評分的相關性

圖2 以RDW四分位數計算的出血事件發生率

2.4 多變量分析口服華法林抗凝出血的風險因素 經過多元逐步回歸分析后，納入多元分析的變量為年齡、射血分數>50%、血細胞比容、血紅蛋白、eGFR、APTT、HAS-BLED評分和RDW>14.9%。在多變量Cox比例風險模型中，年齡、血紅蛋白、RDW>14.9%、HAS-BLED評分與出血事件發生率顯著增加相關。詳見表3。

表3 口服華法林抗凝出血的風險因素分析結果

2.5 高RDW值預測出血事件的ROC曲線分析 ROC曲線分析結果顯示，RDW>14.9%預測出血事件的曲線下面積為0.826[95%CI(0.742，0.910)]，靈敏度為83%，特異性為75%。與單獨應用HAS-BLED評分[ROC曲線下面積為0.693，95%CI(0.569，0.818)，靈敏度為62%，特異性為68%]相比，增加RDW>14.9%明顯提高了HAS-BLED評分的預測能力[ROC曲線下面積為0.894，95%CI(0.852，0.936)，靈敏度為91%，特異性為83%]。詳見圖3。將RDW值增加到HAS-BLED風險評分中，以進行出血事件的風險分層分析，結果顯示，HAS-BLED評分<3分(非高出血風險)和RDW≤14.9%的病人出血事件發生率最低(6.4%)，而HAS-BLED評分≥3分(高出血風險)和RDW>14.9%的病人出血事件發生率最高(26.7%)。詳見圖4。

圖3 高RDW和HAS-BLED評分預測出血事件的ROC曲線

圖4 出血事件發生率[RDW(-)為RDW≤14.9%；RDW(+)為RDW>14.9%；HAS-BLED(+)為HAS-BLED評分≥3分(高出血風險)；HAS-BLED(-)為HAS-BLED評分<3分(非高出血風險)]

3 討 論

心房顫動與缺血性腦卒中風險增加有關，由于心力衰竭、高血壓、糖尿病和既往血栓栓塞癥等，這種風險會進一步增加[8]。口服抗凝劑可降低這種風險，因此，在心房顫動病人中推薦使用抗凝劑。盡管非維生素K拮抗劑口服抗凝劑的使用越來越多，但維生素K拮抗劑在世界范圍內仍有廣泛的應用。抗凝劑可能引起出血事件，因此，在開始治療之前評估病人的出血風險非常重要。本研究分析了RDW在服用華法林的心房顫動病人隊列中出血事件預測中的作用，發現RDW與HAS-BLED評分呈正相關，高RDW增加了該人群發生出血事件的風險。RDW通常作為全血細胞計數的一部分進行評估，以收集有關循環紅細胞大小異質性的信息[9]。RDW是平均紅細胞體積的變異系數，因此，較高的RDW反映平均紅細胞體積中更大的異質性，這通常是由紅細胞成熟或降解中的擾動引起的[10]。此外，RDW升高還與營養缺乏癥(例如鐵、葉酸或維生素B12)和響應炎癥的細胞因子的釋放有關[11]。因此，氧化應激直接損害紅細胞，并導致紅細胞存活期縮短；同樣，這些細胞因子會減弱促紅細胞生成素的活性并導致無效紅細胞的產生，從而導致RDW升高[12]。

研究表明，RDW的增加預示著各種不同心血管疾病病人發生不良事件的風險更高[13]。然而，關于RDW與服用華法林的心房顫動病人出血事件之間關系的研究較少。此外，RDW與出血相關的機制仍不清楚，可能是由營養不良、炎癥或惡病質等引起。考慮到RDW升高常見于合并癥較多的病人，并且RDW可預測這些疾病以及其他年齡相關疾病的發生[14]。因此，在本研究中，RDW升高的病人有一些不利的基線臨床特征，包括高齡以及增加出血風險的合并癥患病率高，如高血壓、糖尿病[15]。此外，還有其他間接機制，如：血紅蛋白缺乏可能導致出血事件的風險增加。本研究結果表明，在臨床實踐中，密切觀察RDW有助于防止過度華法林控制和出血事件。

Gon?alves等[16]發現，RDW>15.7%的病人院內出血事件發生率是RDW<15.7%病人的3倍。同樣，Fatemi等[17]通過比較接受經皮冠狀動脈治療的6 689例病人的最高RDW四分位數(>14.3%)與最低四分位數(<12.7%)發現，出血事件的發生風險增加了2.3倍。本研究不僅證實了先前的研究結果，而且發現RDW是服用華法林的心房顫動病人發生出血事件的有力預測指標。此外，本研究還證明，RDW為心房顫

動病人的HAS-BLED出血風險量表增加了有關出血事件預測有價值的臨床信息。自從在歐洲心臟調查中對HAS-BLED評分進行最初描述以來，HAS-BLED評分已在大型現實世界和臨床試驗人群中得到驗證，并且1份全面的歐洲共識性文獻報道，HAS-BLED得分在評估如肝腎疾病、乙醇濫用、惡性腫瘤、高齡、血小板計數或功能降低、再出血、高血壓、貧血、遺傳因素等出血風險方面效果與其他評分一樣好，甚至可能更好[18]。目前，已經驗證了HAS-BLED風險量表在評估華法林治療的心房顫動病人出血風險中的效用，得分≥3分表示高風險[19]。本項研究中，增加RDW>14.9%明顯提高了HAS-BLED評分預測出血事件的能力。此外，即使在HAS-BLED評分<3分(非高出血風險)的情況下，RDW>14.9%的病人也存在出血事件的高風險，表明在HAS-BLED評分系統中增加該參數風險評分可能很有價值。在使用華法林的心房顫動病人中，高水平的RDW增加了出血事件的風險。RDW水平可以作為一個臨床替代指標，通過與HAS-BLED評分聯合應用幫助醫生優化風險分層，以防止出血事件的發生。本研究結果可能對改進預測和開發新的治療方法有潛在的意義，需要更多的大規模人群研究來驗證其預測意義。