經皮穴位電刺激預處理治療老年全髖關節置換術后譫妄的臨床研究

曹 莉，陳振華，楊建新，丁仲諾，孟治壽

譫妄是一種腦病綜合征，其特征表現為機體認知功能和注意力的下降，可增加死亡率，降低病人生活質量。術后譫妄是一種嚴重的并發癥，發生率高達50%以上[1]，常見于全髖關節置換術的老年病人[2]。在外科手術刺激下，外周炎性因子透過血腦屏障進入中樞引發一系列由各種免疫細胞介導的神經炎癥級聯反應并損傷中樞星形膠質細胞[3-4]、神經元細胞[5-6]等，擾亂海馬正常功能，從而改變機體認知能力等。膠質纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)[7]、神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)[8-9]表達異常被認為是腦星形膠質細胞、神經元細胞損傷的標志物。經皮穴位電刺激(transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS)可通過減弱氧化應激，抑制外周及中樞炎癥反應，發揮腦保護作用[10]。本研究擬評價TEAS預處理對老年全髖關節置換術病人術后譫妄及血清GFAP、NSE水平的影響，為防治術后譫妄提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年3月—2021年3月于山西醫科大學第二醫院進行治療的120例老年全髖關節置換術病人，性別不限，年齡>60歲，美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ級或Ⅱ級，術前簡易精神狀態檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)得分>24 分，文化程度為初中及以上。排除標準：有高血壓病史、糖尿病病史、術前有明確的神經系統病史、精神病史、感覺障礙(包括視覺和聽覺)、長期酗酒或有酒精戒斷綜合征、服用抗精神病藥及鎮靜藥物史、術前存在低白蛋白血癥、術前血紅蛋白低于正常范圍、術前存在高鈉血癥或低鈉血癥、術中輸血。采用隨機數字表法將病人分為對照組與TEAS組，每組60例。 本研究經山西醫科大學第二醫院倫理委員會批準，病人被告知研究目的和設計，并在研究進行前簽署書面知情同意書。

1.2 方法 所有病人入室后常規監測心率、血壓、血氧飽和度(SpO2)，面罩吸氧，0.9%氯化鈉溶液將1.0%鹽酸羅哌卡因注射液6 mL[AstraZeneca AB，10 mL(100 mg)，批號：H20140763，批次：NBFZ]稀釋至20 mL，超聲(深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，型號：UMT-500)引導下行患側髂筋膜平面阻滯，側臥位下行重比重蛛網膜下隙阻滯，麻醉平面控制在T10以下。若術中血壓可以維持在基線血壓±20%，則納入研究；若術中使用血管活性藥物、SpO2<90%，則剔除該病例。術后采用枸櫞酸舒芬太尼注射液[宜昌人福藥業有限責任公司，規格：1 mL(50 μg)，批號：H20054171，批次：01A11131A3]100 μg與0.9%氯化鈉注射液稀釋至100 mL的止痛泵。由1名接受過培訓的醫師于術前30 min在雙側上肢內關穴、合谷穴聯合穴位刺激儀(華佗牌穴位神經刺激儀)行TEAS操作。TEAS組的參數設置為病人可以忍受但不至疼痛的最大水平，通常頻率為10 Hz，強度為7～15 mA。而對照組頻率為0 Hz，強度為 0 mA，即無效刺激。TEAS時間為手術前30 min至術畢。

1.3 觀察指標 ①分別于術前1 d、術后1 d、術后3 d由1名接受過培訓的醫師在安靜的房間對病人進行譫妄評定方法(CAM-CR)測試(>22分診斷為譫妄)。②分別于術前1 d、術后1 d、術后3 d采集靜脈血 5 mL，加入促凝管后低溫靜止30 min，4 ℃、2 000 r/min離心20 min，取上層血清。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血清NSE、GFAP濃度。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、性別、ASA分級、體質指數(BMI)、術前MMSE評分、手術時間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組術后發生譫妄情況比較 術后1 d，兩組譫妄發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。術后3 d ，TEAS組譫妄發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組術后譫妄發生情況比較 單位：例(%)

2.3 兩組各時間點GFAP、NSE水平比較 與對照組比較，TEAS組術后1 d、術后3 d GFAP、NSE水平明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.01)。與術前1 d比較，兩組術后1 d GFAP、NSE水平明顯增高，差異均有統計學意義(P<0.05)。與術后1 d比較，兩組術后3 d NSE、GFAP水平明顯下降，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3、表4。

表3 兩組各時間點GFAP水平比較 (±s) 單位：pg/mL

表4 兩組各時間點NSE水平比較(±s) 單位：ng/mL

2.4 全髖關節置換術病人術后各指標間相關性分析 TEAS與術后1 d GFAP、術后3 d GFAP、術后1 d NSE、術后3 d NSE、術后1 d CAM-CR評分、術后3 d CAM-CR評分呈負相關；GFAP與NSE呈正相關。詳見表5。

表5 全髖關節置換術病人術后各指標間相關性分析 (r值)

2.5 血清GFAP、NSE水平預測全髖關節置換術病人術后發生譫妄風險的ROC曲線分析 以發生譫妄為陽性樣本，以未發生譫妄為陰性樣本，建立ROC診斷分析模型。結果顯示，術后1 d GFAP、術后3 d GFAP、術后1 d NSE水平預測全髖關節置換術病人術后發生譫妄風險的AUC分別為0.729，0.790，0.693。GFAP、NSE靈敏度和特異度較高，對預測術后譫妄有一定價值。詳見表6、圖1。

表6 血清GFAP、NSE水平對全髖關節置換術病人術后發生譫妄風險的預測價值

圖1 GFAP、NSE水平預測全髖關節置換術病人術后發生譫妄風險的ROC曲線

3 討 論

術后譫妄是外科手術常見并發癥，神經炎性反應是其發生的主要原因。既往研究表明，手術誘導后的老年大鼠認知功能下降，體內炎性細胞因子[白細胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]含量增加[11]，同時出現海馬中星形膠質細胞、神經元細胞受損[12]，但神經炎性反應與星形膠質細胞、神經元損傷生物標志物種類的相關研究仍然有限。

本研究結果顯示，老年病人術后譫妄風險明顯增加，術后血清GFAP、NSE水平呈上升趨勢；TEAS預處理的病人術后譫妄程度及血清GFAP、NSE水平均較對照組明顯降低，其原因可能為星形膠質細胞、神經元細胞受損程度較輕。TEAS預處理可成為防治老年病人術后譫妄的有效措施。

中醫學認為術后譫妄屬于“健忘”范疇，其發病與精神意識紊亂、腦氣機失調相關，治療措施主要是益智健腦、調神通絡[11-12]。TEAS作用于合谷穴、內關穴可以通督調神，有降低Aβ淀粉酶含量、減弱氧化應激、防止Tau蛋白磷酸化、降低炎性反應等腦保護作用[11]。在腦缺血再灌注損傷大鼠模型中應用TEAS可以對抗氧自由基的產生和阻斷p38絲裂原活化蛋白激酶(p38-MAPK)通路達到保護神經的作用[13]。TEAS可通過α7煙堿乙酰膽堿受體(α7nAChR)介導的NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3(NLRP3)減弱腦卒中大鼠模型腦缺血損傷和神經炎癥[14]。本研究結果顯示，TEAS預處理與外周血GFAP、NSE水平及譫妄發生風險存在較強負相關性，可以有效降低術后GFAP、NSE水平及譫妄發生率。雖然已明確術后譫妄和炎性細胞因子的關系，但TEAS預處理如何通過降低神經炎性反應影響GFAP、NSE水平，還有待進一步研究。

本研究發現，術后1 d GFAP、術后3 d GFAP、術后1 d NSE水平預測全髖關節置換術病人術后發生譫妄風險的靈敏度和特異度較高，有一定的臨床應用價值。GFAP是高特異性的腦星形膠質細胞骨架蛋白，其含量表達與星形膠質細胞受損程度密切相關。NSE主要存在于神經元及神經元分泌細胞內，其水平可作為有無神經元損傷的重要標志。在創傷、手術等條件下，活化的星形膠質細胞可釋放IL-1β、TNF-α等加重炎癥反應及造成神經元毒性反應。星形膠質細胞結構或功能被破壞后，無法為神經元發育提供有利的微環境，不能合成有利于神經元增殖分化的轉化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)[15]、血管內皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGFA)等[16]，從而使神經元發育不全，誘發神經細胞功能障礙。同時，星形膠質細胞通過表達hevin蛋白等物質調節神經元突觸形成[17]。星形膠質細胞分泌水孔蛋白-4(aquaporin 4，AQP-4)來維持血腦屏障完整性[18-19]，阻斷外周毒性因子對中樞神經元的破壞，避免譫妄的出現[20]；還可以通過縫隙連接蛋白(con-nexin，Cx)將谷氨酰胺等代謝毒物排出細胞外，避免與神經細胞結合，起到腦保護的作用。此外，星形膠質細胞產生乳酸等物質為神經元提供能量。在手術刺激下，星形膠質細胞-神經元代謝偶聯受損，能量供需失衡，導致神經退行性病變[21]，誘發術后譫妄。本研究結果顯示，術后譫妄病人GFAP、NSE水平均明顯升高，且二者存在較強正相關，表明星形膠質細胞對維持神經元細胞正常功能起重要作用，異常星形膠質細胞功能形態發生改變，導致神經元細胞變性、功能障礙，并且二者異常表達與譫妄有關[22-23]。

綜上所述，TEAS預處理可預防老年全髖關節置換術病人術后譫妄的發生，其機制可能與外周血中GFAP、NSE水平下降有關。