阿替普酶聯合噻氯匹定治療缺血性腦卒中病人的療效及對FGF23、RBP4水平的影響

張鴻儒，劉靜雅，王海濤，艾偉平

缺血性腦卒中是腦組織缺氧、缺血性病變壞死所導致的局部組織區域缺血供應障礙的一種疾病[1]，會對病人的神經功能造成極大的損傷，且預后較差，嚴重影響病人的生活質量和生命健康，而有效的治療方式可及時恢復病人閉塞的腦血管，幫助病人恢復健康[2]。成纖維生長因子23(FGF23)是多肽激素成纖維細胞生長因子家族成員之一，其可通過激活成纖維細胞生長因子受體(FGFR)而誘發血管內膜增生和纖維化，加重缺血性腦卒中病情的嚴重程度[3]。視黃醇結合蛋白4(RBP4)是一種新的脂肪因子，由肝細胞和脂肪細胞分泌而來，在血液中具有轉運視黃醇的作用，在缺血性腦卒中病人中水平較高，病人病情越嚴重，RBP4水平越高[4]。臨床上主要通過溶栓、擴張血管、抗凝類藥物來緩解病人病情，阿替普酶是一種溶栓性藥物，具有較高的血栓蛋白親和力，對缺血性腦卒中具有較好的治療效果[5]。噻氯匹定屬于二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，可抑制血小板聚集，同時還可與紅細胞膜結合，進而避免紅細胞在低滲溶液中產生溶血現象，廣泛用于缺血性腦卒中的治療[6]。阿替普酶與噻氯匹定對缺血性腦卒中的治療效果較好，但將其聯合用于缺血性腦卒中治療的研究較少。因此，本研究主要觀察阿替普酶聯合噻氯匹定治療缺血性腦卒中病人的臨床療效及對FGF23、RBP4水平的影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年8月—2019年8月在我院診治的缺血性腦卒中病人120例，男68例，女52例，按照完全隨機法將病人分為噻氯匹定組與聯合用藥組，每組60例。噻氯匹定組，男32例，女28例；年齡52～81(66.5±6.5)歲。聯合用藥組，男36例，女24例；年齡53～81(66.8±6.7)歲。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：參照2010年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》相關診斷標準診斷為缺血性腦卒中；首次發病，發病時間<6 h；經顱腦磁共振成像(MRI)或CT確診。排除標準：合并心理疾病、精神疾病；惡性腫瘤；肝功能不全；患有免疫性疾??；3個月內發生心絞痛與心肌梗死；近1個月內有感染病史；對本研究藥物過敏。病人及其家屬均對本研究知情，并簽署知情同意書，本研究經我院倫理委員會批準。

1.2 方法 兩組病人均給予常規抑制血小板聚集，降低顱內壓，控制血脂、血壓與血糖等治療；噻氯匹定組在常規治療基礎上給予鹽酸噻氯匹定片(成都恒瑞制藥有限公司生產，國藥準字H20094082，規格：每片0.25 g)0.5 g口服，每日1次；聯合用藥組在噻氯匹定組的治療基礎上給予阿替普酶(德國勃林格殷格翰制藥公司，批號：S20110052，規格：每支50 mg)45 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈輸注。兩組病人均治療14 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 巴氏指數(BI)及美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分 采用BI評估病人日常生活活動能力，評分越高病人日常生活活動能力越好；采用NIHSS評分評估病人的神經功能，分值越高說明神經受損越嚴重。

1.3.2 RBP4、FGF23、血清淀粉樣蛋白(SAA)、神經元特異性稀醇化酶(NSE)、D-二聚體、C反應蛋白(CRP)水平 抽取治療前、治療后14 d病人清晨空腹靜脈血5 mL，置于一次性真空無抗凝劑的采血管中。在20～25 ℃環境下進行凝血60 min，3 000 r/min離心10 min，分離血清，在-20 ℃環境中保存。采用酶聯免疫吸附法檢測RBP4、SAA、NSE、FGF23、CRP水平，取50 mmol/L碳酸鹽緩沖液對RBP4、SAA、NSE、FGF23、CRP進行稀釋，將其加入反應孔中，反應孔中加入聚苯乙烯，在4 ℃下等待24 h，第2天洗滌3次，拋干，在每個反應孔中均加入三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽(Tris-HCl)緩沖液，在40 ℃下等待1 h，并且加入0.1 mL的鄰苯二胺，遮光處理20 min，再次加入0.1 mol/L的磷酸氫二鈉(Na2HPO4)，終止反應，再使用專業的曲線制作軟件，在波長450 nm酶標儀讀取各孔的吸光度，以RBP4、SAA、NSE、FGF23、CRP的濃度為橫坐標，吸光度(OD)為縱坐標，最后得出各指標水平。采用XL1000E型血凝分析儀(上海涵飛有限公司)檢測D-二聚體水平。

1.3.3 不良反應 統計兩組病人治療后腹痛、出血、心律失常及皮疹等發生率。

1.4 療效判定標準 顯效：神經功能缺損評分減少>90%，臨床癥狀消失；有效：神經功能缺損評分減少46%～90%，臨床癥狀基本消失；無效：神經功能缺損評分減少<46%，臨床癥狀無改善甚至加重。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 兩組治療前后BI評分及NIHSS評分比較 治療前，兩組BI評分、NIHSS評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組NIHSS評分降低，Bl評分升高，且聯合用藥組NIHSS評分低于噻氯匹定組，BI評分高于噻氯匹定組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后BI評分及NIHSS評分比較 (±s) 單位：分

2.2 兩組治療前后RBP4、SAA及NSE水平比較 治療前，兩組RBP4、SAA及NSE水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組RBP4、SAA及NSE水平均降低，且聯合用藥組RBP4、SAA及NSE水平低于噻氯匹定組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后RBP4、SAA及NSE水平比較(±s)

2.3 兩組治療前后FGF23、D-二聚體及CRP水平比較 治療前，兩組FGF23、D-二聚體及CRP水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組FGF23、D-二聚體及CRP水平均降低，且聯合用藥組FGF23、D-二聚體及CRP水平均低于噻氯匹定組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后FGF23、D-二聚體及CRP水平比較 (±s) 單位：mg/L

2.4 兩組臨床療效比較 聯合用藥組治療總有效率高于噻氯匹定組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.5 兩組不良反應發生率比較 聯合用藥組不良反應發生率高于噻氯匹定組，但差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 兩組不良反應發生率比較 單位：例(%)

3 討 論

我國缺血性腦卒中的發生率占全部腦卒中的30%，缺血性腦卒中是腦組織局部血液供應障礙導致缺氧缺血性腦組織軟化與壞死，多由高血壓、冠心病、長期吸煙、飲酒、糖尿病以及高脂血癥等引起，男性的發病率高于女性，且發病率隨著年齡的增長呈上升趨勢[7-8]，同時，血管內皮功能的破壞、炎癥反應的增強也是病人病情加重的主要原因，臨床上，常使用溶栓、抗血小板、抗凝、降纖類藥物來治療缺血性腦卒中[9]。有研究表明，缺血性腦卒中發作時，會改變病人的神經元生化水平和代謝水平，最終導致神經元死亡、神經細胞損傷[10]。阿替普酶是一種纖溶酶原激活劑，能夠將病人纖維酶原激活轉化為纖溶酶，與病人血栓部位的纖維蛋白相結合，同時將纖維蛋白的網狀結構截斷，進而發揮溶栓的作用[11-12]。有研究表明，阿替普酶可通過減少側支循環阻力達到改善局部微循環的作用，能夠修復缺血損傷的腦組織半暗帶細胞功能，抑制血小板聚集，有效改善病人凝固特性與血液黏度[13]。噻氯匹定是一種抗血小板聚集類藥物，屬腺苷二磷酸受體拮抗劑，能夠改善血液循環狀態，對血小板聚集具有較強的抑制作用[14-15]。

本研究表明，阿替普酶聯合噻氯匹定可提高缺血性腦卒中病人的日常生活活動能力，改善神經功能，促進病情恢復。RBP4是視黃醇結合蛋白家族中帶有分泌功能的視黃醇結合蛋白，是一種新的循環性脂肪源性因子，參與機體中內臟脂肪細胞功能紊亂、動脈粥樣硬化及機體炎癥反應[16]。SAA是一種急性時相反應蛋白，能夠吸附白細胞和免疫細胞至病人腦損傷、感染以及炎癥的部位，可反映病人機體中炎癥反應水平[17]。有研究表明，SAA在腦卒中病人機體中大量釋放，可升高病人機體中膽固醇水平，降低機體清除氧自由基的能力，加速斑塊形成，進而使病人病情加重[18]。NSE對神經細胞分化具有重要的作用，是腦組織損傷的特異性標志物，能夠降低缺氧等中樞神經的損傷程度[19]。本研究顯示，阿替普酶聯合噻氯匹定可通過改善RBP4、SAA、NSE水平，緩解病人病情嚴重程度，抑制病人體內炎癥反應。

FGF23是一種來源于骨細胞和成骨細胞的激素樣物質，可調節機體中磷酸鹽和維生素D的平衡，同時也是成纖維細胞生長因子家族中FGF19亞組成員之一，廣泛分布于大腦中，在缺血性腦卒中病人中其水平較高，可隨著病人病情的加重而逐漸升高[20]。有研究表明，FGF23能夠通過激活介導氧化應激、腎素-血管緊張素系統及炎性因子等機制增加心血管疾病的發生率[21]。D-二聚體的水平增高表明繼發性纖溶活性增高，通過檢測其水平對判定血栓形成具有重要的意義，有助于疾病的早期判斷[22]。CRP主要由肝臟分泌而成，其水平越高，機體的炎癥水平越高，是檢測缺血性腦卒中病人體內炎癥水平的重要因子。本研究中，阿替普酶聯合噻氯匹定可改善FGF23、D-二聚體、CRP水平，提高臨床療效。

綜上所述，阿替普酶聯合噻氯匹定可降低病人體內FGF23、RBP4水平，改善病人神經功能，抑制病人體內炎癥反應的發生，治療效果及安全性較好。