四川地區漢族不同亞型原發性醛固酮增多癥臨床特點分析

曹 旭，朱顯軍，唐 鎳，劉麗梅，周 卉，張 磊，朱 穎，楊 毅，夏 偉，包明晶，吳冀川，張學軍，楊 艷

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院內分泌科，四川 成都 610072)

原發性醛固酮增多癥(primary aldosteronism，PA)是一組代謝紊亂綜合癥，表現為獨立于腎素-血管緊張素系統，且不受鈉負荷抑制的醛固酮合成異常增多。流行病學研究認為PA病因中最常見亞型為特發性醛固酮增生癥(idiopathic hyperaldosteronism，IHA，占60%)，其次為醛固酮瘤(aldosterone-producing adenoma，APA，占35%)及原發性腎上腺皮質增生(primary adrenal hyperplasia，PAH，占2%)。盡管都為PA，但不同亞型的患者臨床特點也存在異質性，現將我院不同亞型的PA患者臨床特點總結分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2017年1月至2021年1月四川省人民醫院內分泌科PA患者131例。納入標準：①長居四川地區，且民族為漢族；②符合《2018年中國高血壓防治指南》高血壓診斷標準。③均經繼發性高血壓病因篩查，通過立位醛固酮/腎素直接濃度比值(aldosterone to renin activity ratio，ARR)篩查陽性及至少一項確診功能試驗(鹽水負荷試驗和/或卡托普利抑制試驗)確診。其中PA確診及分型診斷標準[1]：初篩試驗：行醛固酮(PAC)、腎素(DRC)立位試驗，計算立位ARR，以立位 ARR≥38作為篩查試驗陽性切點；確診試驗：鹽水負荷后醛固酮>100 pg/ml，或服用50 mg卡托普利后醛固酮水平較服藥前下降30%確診為PA。排除標準：其他繼發性高血壓，如腎實質性高血壓、腎血管性高血壓、嗜鉻細胞瘤、皮質醇增多癥、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、主動脈縮窄、多發性大動脈炎、妊娠高血壓綜合征、藥物性高血壓(糖皮質激素、擬交感神經藥、免疫抑制劑、甘草、避孕藥)等。

1.2 方法①收集以下人口學數據：年齡、性別、高血壓病程、低鉀血癥病程、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、高血壓家族史、入院時收縮壓、入院時舒張壓、體重指數(BMI)、腰圍。②收集血常規及超敏C反應蛋白(hsCRP)使用全自動血細胞分析儀測定；血生化使用全自動血生化儀測定；糖化血紅蛋白(HbA1c)使用離子交換色譜法測定；立位醛固酮(PAC)、立位腎素濃度(DRC)使用安圖公司化學發光法測定。24小時尿電解質(鉀、鈉、鈣、鎂、磷)使用自動生化儀測定，尿微量白蛋白/尿肌酐比值(尿ACR)使用全自動尿微量白蛋白/尿肌酐分析儀測定。根據以下標準[2]分型：I. APA標準：①腎上腺薄層增強CT典型單側腺瘤表現：單側腎上腺腺瘤，呈圓形或橢圓形，邊界清楚，周邊環形強化，中央低密度，腺瘤同側及對側腎上腺無萎縮改變。②雙側腎上腺靜脈采血(adrenal venous sampling，AVS)提示單側優勢且術后病理證實為皮質腺瘤。II. IHA標準：①腎上腺薄層增強CT非典型單側腺瘤表現。②AVS提示無優勢側，為雙側病變。III. PAH標準：AVS提示單側優勢且術后病理證實為單側腎上腺皮質增生。

1.3 統計學方法采用SPSS 23.0進行統計學分析。所有數據均進行方差齊性檢驗及正態分布檢驗，計量資料若服從正態分布用均數±標準差表示，采用方差檢驗，其中兩兩比較采用SNK法。非正態分布用M(P25，P75)表示，采用秩和檢驗；計數資料采用例數(%)描述，組間比較進行卡方檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PA患者總體臨床特征131例確診PA患者中，APA32例，IHA22例，PAH8例，中位年齡52歲，女性居多(占69.47%)，確診時高血壓病程中位時間4年，合并低鉀血癥88例(67.18%)，合并糖代謝異常47例(35.88%)，合并高血壓家族史77例(58.78%)。入院時平均收縮壓(159.69±21.94)mmHg，舒張壓(93.44±15.71)mmHg，BMI(23.90±3.25)kg/m2，血鉀(3.32±0.54)mmol/L，立位PAC 212.70(164.06，386.50)pg/ml，立位DRC2.40(1.46，3.30)pg/ml，立位ARR 99.8(54.88，202.10)，鹽水負荷試驗前PAC 207.63(159.99，442.98)pg/ml，鹽水負荷試驗后PAC179.23(124.55，322.41)pg/ml；卡托普利抑制試驗前PAC 227.37(162.79，414.04)pg/ml，卡托普利抑制試驗后PAC 217.64(147.41，331.28)pg/ml。25羥維生素D水平16.56(13.41，20.87)ng/dl，PTH水平70.80(45.70，103.00)pg/ml。

2.2 不同亞型PA患者年齡、性別比較APA組確診時年齡為47(39.0，54.75)歲，且女性患者比例最高為68.75%(P=0.032)。見表1。

表1 不同亞型PA患者年齡、性別比較

2.3 不同亞型PA患者電解質代謝比較APA組血鉀明顯低于IHA組(P=0.000)，而血鈉在APA組明顯高于IHA組(P=0.005)。血鈣在APA組明顯低于IHA組(P=0.001)，而在PAH組血鈣也低于IHA組(P=0.045)，但在APA組和PAH組間沒有統計學差異。三組間血鎂、血磷水平及24小時尿電解質(鉀、鈉、鈣、鎂、磷)比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.4 不同亞型PA患者糖、脂、蛋白、尿酸代謝比較

三組間糖代謝異常率、空腹血糖、HbA1c及血脂水平在APA、PAH及IHA比較，差異無統計學意義(P>0.05)。APA組總蛋白(TP)、白蛋白(Alb)及血尿酸(UA)水平明顯低于IHA組((P<0.05))，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.5 不同亞型PA患者腎損傷及炎癥因子比較三組eGFR、hsCRP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。APA組尿ACR明顯高于IHA組，差異有統計學意義(P=0.018)。見表4。

表2 不同亞型PA患者血尿電解質比較 (mmol/L)

表3 不同亞型PA患者糖、脂、蛋白、尿酸水平比較

表4 不同亞型PA患者腎損傷指標比較

2.6 不同亞型PA患者功能試驗醛固酮及腎素水平比較立位篩查試驗中，IHA組立位PAC及ARR明顯低于APA組，兩組間立位DRC比較，差異無統計學意義(P>0.05)。APA組與PAH組間立位PAC、DRC及ARR值比較，差異無統計學意義(P>0.05)。確診試驗：APA組鹽水負荷試驗前(bSIT)后(aSIT)PAC水平不僅顯著高于PAH組，也高于IHA組(P<0.05)，但PAH和IHA兩組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。IHA組卡托普利抑制試驗前(bCCT)后(aCCT)PAC水平明顯低于APA組，差異有統計學意義(P<0.05)；而APA與PAH組間及PAH與IHA組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 不同亞型PA患者功能試驗比較

3 討論

3.1 不同亞型PA患者年齡及性別特點大量臨床觀察研究顯示，PA好發于青中年女性，Gan等[3]對確診為PA的97例患者研究發現，其診斷時平均年齡(49.69±11.40)歲，26～45歲占32.99%，46～65歲占58.76%，66～85歲占8.25%。而國內學者吳梅瓊[4]報道108例PA患者，平均初診年齡為(46.2±12.4)歲。本研究也證實PA確診時的中位年齡為52歲，其中女性居多，其中APA患者確診時最年輕，中位年齡為47歲，同時女性患者比率也最高，占68.75%。

3.2 不同亞型PA患者電解質紊亂特點

3.2.1低鉀血癥 高血壓伴低血鉀被認為是PA典型臨床特征。但隨著對該疾病的認識深入，國外研究發現僅9～37%的PA患者合并低血鉀[5]，其中APA患者合并低鉀血癥更常見，約占50%，而IHA患者中僅占17%[6]。但臺灣研究顯示60.4%的PA患者在首診時合并低鉀血癥，其中APA患者合并低鉀血癥率為59%，IHA患者合并低鉀血癥率為26.7%[7]。

本研究顯示四川地區漢族人群PA合并低鉀血癥率更高占67.18%，其中APA患者發生低鉀血癥率占81.25%，而IHA患者占40.91%。不同亞型PA患者合并低鉀血癥率差異性與我國王楠等研究結果一致[8]。因此，若單純使用高血壓合并低鉀血癥做為篩查PA標準，會導致IHA患者被漏診。此外，與高加索人群相比[9]，中國PA患者似乎有更高的低鉀血癥發生率，此差異性的致病機制有待于擴大樣本進一步研究明確。

3.2.2輕度高鈉血癥 PA患者通常有輕度高鈉血癥(均值常在142 mmol/L，通常小于150 mmol/L)，但并非普遍存在[10]。本研究顯示，盡管PA患者血鈉水平總體在正常參考值范圍內，但APA患者血鈉水平顯著高于IHA患者。因此血鈉升高明顯PA患者提示更具有APA的表型。

3.2.3輕度低鈣血癥 1985年Resnick等[11]報道大部分PA患者存在血清總鈣和游離鈣降低及PTH升高，并首次提出PA患者存在繼發性甲狀旁腺功能亢進癥。該研究中APA患者行手術切除后3-6月復查，血清總鈣和游離鈣均上升至血壓正常人群水平。其機制可能是PA患者體內過量醛固酮導致近端腎小管對鈣的重吸收減少，而在遠端腎小管中鈣的排泄增加，從而引起血清總鈣、游離鈣降低，通過刺激甲狀旁腺主細胞參與鈣磷穩態調節而出現繼發性甲狀旁腺功能亢進癥。隨后臨床研究證實與原發性高血壓(EH)相比，PA患者血清PTH水平更高而血清鈣水平更低。予以螺內酯治療或手術切除醛固酮腺瘤后患者血清鈣水平升高同時血清PTH水平降低，繼發性甲狀旁腺功能亢進成功逆轉[12]。但關于不同亞型PA患者間血清總鈣、游離鈣及PTH否也存在差異性未見相關報道。本研究顯示，APA及PAH患者血鈣明顯低于IHA患者，而25羥維生素D及24尿鈣水平三組間卻無統計學差異。因PTH數據量太少無法進行組間差異統計分析，仍需要擴大樣本進一步研究，探求不同亞型PA患者血鈣水平差異性機制。

3.3 不同亞型PA患者蛋白、尿酸代謝特點本研究發現APA組血清TP和ALB水平明顯低于IHA組，既往未見相關報道。盡管目前沒有關于過量醛固酮直接導致血清蛋白代謝異常的報道，受同位素標記的白蛋白測定血容量研究啟發，推測APA組和IHA組間TP和ALB水平差別，可能與其血容量差別相關。我們研究確實發現APA組紅細胞壓積明顯低于IHA組，從側面印證，這兩組蛋白水平差別可能與其血容量差異性相關。

既往臨床研究顯示與EH相比，PA患者血尿酸水平較低[13]。其機制目前認為[14]:①PA患者存在高醛固酮低腎素病理生理基礎，而過量醛固酮引起機體有效血容量擴張、腎小球灌注與濾過增多，從而腎臟尿酸排泄增加，因此PA患者出現較低的血尿酸水平。②PA患者合并低鉀性腎病時，則出現腎近曲小管損傷及功能障礙，導致尿酸重吸收下降，從而引起血尿酸水平進一步下降。本研究比較不同亞型PA患者間血尿酸水平，發現APA組血尿酸水平明顯低于IHA組，且差異性與兩組間紅細胞壓積與立位醛固酮水平差異性一致。這也印證APA患者血尿酸更低與更高的血容量和更高的醛固酮水平相關。

3.4 不同亞型PA患者腎靶器官功能特點實驗和臨床研究數據均表明，過量醛固酮導致腎損害機制不僅只限于高血壓。基礎研究[15]顯示在腎臟中，醛固酮能促進炎癥反應、纖維化，導致系膜細胞增殖、足細胞損傷和內皮功能障礙，從而參與微白蛋白尿的發生。臨床研究證實與EH患者相比，PA患者有更高的尿微量白蛋白排泄率[16,17]。日本全國性PA注冊研究顯示：PA患者蛋白尿患病率明顯高于相匹配的EH患者(16.8% vs 4.4%)，同時血漿醛固酮濃度升高顯著增加是蛋白尿發生的獨立危險因素[18]。最近一項Meta分析進一步證實與EH相比，PA患者發生微量白蛋白尿的OR值為2.09[19]。而關于不同亞型PA患者在干預治療前是否已存在尿微量白蛋白水平差異性鮮有報道。本研究顯示APA組患者微量白蛋白尿發生率明顯高于PAH組和IHA組(47.06% vs 25% vs 11.11%，P=0.000)且APA組尿ACR水平明顯高于IHA組。

3.5 不同亞型PA患者篩查ARR值及確診功能試驗特點既往一項回顧研究顯示，與非APA亞型的PA患者相比，APA患者立位PAC、立位ARR值更高[20]，而臺灣的PA登記研究也證實，與IHA患者相比，APA患者在鹽水負荷試驗和卡托普利抑制試驗前的PAC水平更高且有統計學意義[9]。

本研究也證實，APA組立位PAC及ARR值明顯高于IHA組，同時鹽水負荷試驗及卡托普利抑制試驗前后PAC水平也是前者明顯高于后者。因此APA和IHA在ARR值及鹽水負荷試驗及卡托普利抑制試驗試驗前后PAC水平是否存在分型的切點值，值得擴大樣本進一步探索。

綜上所述，四川地區漢族PA患者好發于中年女性，且合并低鉀血癥發生率總體高于國外研究報道。相對于IHA亞型，APA患者更年輕，合并更顯著的電解質紊亂、早期微量白蛋白尿、高醛固酮血癥及高血容量臨床特點，而PAH上述臨床特點介于APA和IHA之間。因此通過將這些顯著差異性臨床指標做為參數，探求建立鑒別PA亞型的的分型預測模型，值得擴大樣本進一步研究。