外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值、D-二聚體水平在子宮內膜癌患者腹腔鏡治療預后評估中的應用

林 營，姜 盟，宋曉宇

(大連市婦女兒童醫療中心(集團)春柳院區 a.門診手術室；b.婦科二病房，遼寧 大連116000)

子宮內膜癌日趨年輕化，諸多子宮內膜癌患者即使及時開展手術聯合放化療，仍有部分患者因病理與生理因素導致術后復發風險較高，找出可能增加子宮內膜癌患者術后復發風險的可能因素，臨床對其進行針對性干預，對降低患者術后復發概率十分有必要[1,2]。子宮內膜癌屬于多基因參與、多步驟改變造成的，較多研究顯示炎癥反應是發病的重要因素之一，中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)是炎癥指標之一，被用于卵巢癌、乳腺癌等疾病預后的評估，且敏感性較高[3，4]。除此之外，惡性腫瘤患者機體血液呈高凝狀態，參與并影響疾病發生與進展，其中D-二聚體(D-dimer，D-D)在子宮內膜癌患者預后評估中的作用尚不明確[5，6]。本研究通過對比納入對象血清D-D、NLR水平，分析上述指標與子宮內膜癌術后復發之間的聯系，旨在降低術后復發風險。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2016年5月至2020年1月我院收治的子宮內膜癌患者100例病例資料，入選標準：①子宮內膜癌符合文獻[7]中相關診斷，且均經病理確診患者；②入組患者均接受腹腔鏡手術，且手術順利完成；③患者基線資料保存完善，包括本次研究涉及的一般資料與實驗室指標；④患者術后均定期隨訪，隨訪時間至術后1年。排除條件：①術前已采取放化療等輔助治療者；②伴其他惡性腫瘤；③合并精神疾患、心理障礙性等疾病。患者年齡42～62歲[(57.21±3.05)歲]，體重指數22.75～24.47 kg/m2[(23.82±0.56)kg/m2]；病理類型：子宮內膜樣腺癌33例，黏液性腺癌21例，透明細胞癌21例，漿液性腺癌25例；分化程度：高-中分化38例，低-未分化62例；FIGO分期：Ⅰ～Ⅱ期37例，Ⅲ～Ⅳ期63例。

1.2 方法

1.2.1腹腔鏡手術方法 全麻成功后取頭低臀高位，臍正中作1.0 cm切口，建立氣腹(13 mmHg)，置入腹腔鏡探查，腹壁左右兩側穿刺0.5 cm Trocar，置入取宮器，電凝切斷雙側圓韌帶、漏斗韌帶，下推膀胱，超聲刀切開陰道穹隆處；采用環切陰道穹隆清除盆腔內所有淋巴結，之后縫合其陰道殘端、切口，常規引流。

1.2.2血清D-D、NLR檢測 入院時，抽取5 ml空腹血，離心(半徑：3 cm，3000 r/min，10 min)后取上層清液，在4 h內采取日本SYSMEXXN2000公司提供的血細胞分析儀及其配套試劑檢測血常規中淋巴細胞絕對值(ALC)、中性粒細胞絕對值(ANC)，NLR=ANC/ALC；采用光電散射光測試D-D，儀器采用全自動Sysmex CA7000全自動血凝儀，儀器及試劑盒均由日本Sysmex Corporation公司提供，操作步驟均嚴格遵照說明書進行。

1.3 復發轉移評估腹腔鏡治療后隨訪1年，所有患者均完成有效隨訪，以接受手術治療為起點事件，殘端復發為終點事件，患者術后盆腔B超顯示子宮周圍組織出現新發病灶或可疑病灶即視為復發。將發生復發轉移患者50例納入復發組。手術結束至隨訪結束時間段內未復發患者50例均納入未復發組。

1.4 統計學方法應用SPSS 24.0統計學軟件處理數據。計量資料經Shapiro-Wilk正態性檢驗，組間比采用獨立樣本t檢驗，計數資料的組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；子宮內膜癌患者入院時外周血中NLR、D-D表達與腹腔鏡術后復發情況的關系采用Logistic回歸分析；預測價值繪制受試者工作曲線(ROC)，并計算曲線下面積(AUC)值，檢驗AUC值>0.9表示預測性能較高，0.71～0.90表示有一定預測性能，0.5～0.7表示預測性能較差。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較復發組入院時外周血中NLR、D-D表達較未復發組高(P<0.05)，組間其他基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 子宮內膜癌患者入院時外周血NLR、D-D表達對腹腔鏡治療后復發的影響經Logistic回歸分析顯示，子宮內膜癌患者NLR、D-D過表達可能是導致患者腹腔鏡術后復發的風險因子(P<0.05)。見表2。

表2 子宮內膜癌患者入院時外周血中NLR、D-D表達對腹腔鏡治療后復發的影響

2.3 子宮內膜癌患者入院時外周血NLR、D-D表達預測腹腔鏡治療后復發的價值將子宮內膜癌患者腹腔鏡術后復發情況作為狀態變量，將患者入院時外周血中NLR、D-D表達作為檢驗變量，繪制受試者ROC曲線，AUC分別為NLR：0.869， D-D：0.922，診斷價值較高；且當NLR與D-D聯合檢測時，AUC最高，為0.952；且當外周血NLR、D-D分別為1.931、0.657 ng/ml時，可獲得最佳預測價值。單獨及聯合檢測時特異性、敏感度等見表3，ROC曲線見圖1。

表3 子宮內膜癌患者入院時外周血中NLR、D-D表達預測腹腔鏡治療后復發的價值

圖1 子宮內膜癌患者入院時外周血NLR、D-D表達預測腹腔鏡治療后復發的ROC曲線圖

3 討論

研究指出[8]，惡性腫瘤疾病的發生、進展與多基因異常表達、血清學參數非正常表達密切相關，可見從血清學指標與基因表達方面出發，達到腫瘤疾病早期診斷、預后評估的目的，這是目前公共衛生領域研究的熱點與難點。子宮內膜癌患者預后受多種因素干擾，如臨床病理特征、血清生物學指標等，為提高患者整體生存率，找尋可能增加患者術后復發風險的因素十分有必要。報道稱無孕激素拮抗的雌激素、免疫及炎癥反應均可能是誘發子宮內膜癌的原因，其中炎癥反應主要體現在外周血象變化，即淋巴細胞減少、血小板與中性粒細胞增加，究其原因為：①炎癥反應發生時，中性粒細胞升高，抑制淋巴細胞、自然殺傷細胞等免疫細胞，繼而抑制免疫系統，T、B細胞作為免疫淋巴細胞，其主要功能表現為加速腫瘤細胞凋亡，抑制病灶生長，而淋巴細胞減少提示機體免疫系統異常；②惡病灶增殖、轉移的微環境由癌細胞、遷移性造血細胞、非惡性基質細胞組成，其中中性粒細胞產生的環氧合酶-2對炎癥細胞激活有影響，繼而影響腫瘤微環境平衡[9，10]。NLR是中性粒細胞與淋巴細胞比值，實用性廣、檢測方便、快捷、價格低的血常規指標之一，特別在缺乏高設備的基層醫院，在諸多疾病的診斷與病情評估中實用度也較高。除此之外，子宮內膜癌患者纖溶亢進機制與凝血功能異常一方面是由于癌細胞釋放分泌癌性促凝物導致，另一方面是由于癌細胞浸潤血管內皮、基底膜受損激活纖溶系統、激活血小板等有關，病灶相關因子啟動病理性凝血，貫穿子宮內膜癌疾病進展始終[11，12]。D-D作為特異性降解產物，外周血中D-D高表達除了提示血管內存在纖溶活動與血栓，此外還與腫瘤負荷及惡性程度有關[13，14]。本研究經過對比納入對象基線資料與實驗室指標，結果顯示，復發組患者NLR、D-D表達高于未復發組，表明外周血NLR、D-D表達與子宮內膜癌患者腹腔鏡術后復發可能存在某種聯系。究其原因：①患者機體處于血栓前高凝狀態D-D升高[15]。②淋巴細胞作為特異性免疫反應的重要指標之一，可阻止癌細胞增殖、轉移，癌細胞增殖、浸潤過程中，激活機體免疫系統，NLR計數升高明顯[15，16]。本研究二元回歸分析后，將P值放寬至<0.1，顯示子宮內膜癌患者NLR、D-D過表達與可能是導致患者腹腔鏡術后復發的風險因子。可能由于子宮內膜癌合并非特異性炎癥，血管內皮生長因子分泌主要受中性粒細胞水平影響，伴隨中性粒細胞的增加而增加，為腫瘤細胞增殖、生長創造良好條件；再者當淋巴細胞數量下降時，損耗機體的毒性細胞增加，機體對癌細胞的免疫與抵抗功能下降，預后較差[17，18]。臨床可將子宮內膜癌患者術前外周血中NLR、D-D表達作為預測患者腹腔鏡治療后復發有效指標。

為驗證上述猜想，經繪制ROC曲線分析結果顯示NLR的AUC：0.869，D-D 的AUC：0.922，診斷價值較高，且當NLR與D-D聯合檢測時，AUC最高。故認為外周血中NLR、D-D表達是增加患者術后復發風險的關鍵因素。但本研究僅納入符合入選標準的本院病例，同時期內缺乏相關論證支持，研究結論僅代表本次研究樣本情況，希望未來納入大樣本、深入性的前瞻研究加以論證、支持，并針對NLR、D-D高表達患者，給予針對性的干預措施，為降低子宮內膜癌患者腹腔鏡術后復發風險，提高患者整體獲益情況。