缺血性腦小血管病患者血清β淀粉樣蛋白1-42、腦源性神經營養因子、胰島素樣生長因子-1水平與血管性認知功能障礙的相關性分析

游婷婷

(四川省人民醫院廣漢醫院神經內科，四川 廣漢 618300)

腦小血管病是中老年人的常見病，約占缺血性腦卒中的25%[1]。缺血性腦小血管病主要包括腔隙性梗死、腦白質高信號等，此類患者雖然在運動及感覺神經功能的損失較小，但會導致患者認知功能逐漸下降，長期發展出現血管性認知功能障礙(VCI)，不僅增加治療難度，也會影響患者生活質量[2,3]。因此臨床早期診斷VCI對于缺血性腦小血管病患者具有重要意義，能夠給予預防措施和早期治療。腦血管功能失常會導致神經元功能障礙，β淀粉樣蛋白(Aβ)清除能力下降，出現認知損害[4]。β淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)在神經系統退行性病變中有重要作用，其具有較強的細胞毒作用，可損傷神經元，誘發缺血缺氧性損傷及炎性反應[5]。腦源性神經營養因子(BDNF)是中樞神經系統中重要的神經營養因子，能夠通過連接的酪氨酸激酶受體在神經細胞中的生長及分化發揮相應作用，維持神經元活性，調節神經傳導和損傷后修復[6]。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)可在腦組織受損時作用于神經，促使其產生加速腦組織生長發育的因子，促進腦組織生長發育，參與腦組織的損傷修復[7]。本研究通過檢測缺血性腦小血管病患者血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平變化，探討其臨床意義，為缺血性腦小血管病患者的早期診斷提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年12月至2020年12月我院收治的86例缺血性腦小血管病患者，納入標準：①符合2015年《中國腦小血管病診治共識)》[8]中診斷標準，經頭顱磁共振成像(MRI)確診；②發病時間≤7 d，為首次發病；③臨床資料完整。排除標準：①非腦小血管病導致的認知功能障礙；②皮質或分水嶺部位梗死及大血管病變的病灶(直徑>15 mm)；③合并帕金森、神經退行性病變、阿爾茨海默病；④肝腎功能損害、嚴重感染性疾病、血液病；⑤無法按要求配合檢查。男49例，女37例；年齡55～76歲[(62.49±4.21)歲]。根據有無VCI分為VCI組和認知功能正常組，VCI診斷依據《中國血管性認知障礙診療指導規范》[9]。所有研究對象均知情且簽署知情同意書，本研究經我院倫理委員會審批通過。

1.2 方法所有患者入院第2 d清晨抽取空腹靜脈血，于離心機中以3000 r/min的速度離心15 min，留取上清液，保存至-80 ℃待測。采用酶聯免疫吸附法檢測血清Aβ1-42水平，雙體酶聯免疫法檢測血清BDNF水平，雙抗體夾心法檢測血清IGF-1水平。

1.3 觀察指標比較兩組血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平并分析三項指標與蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分的相關性，MoCA包括對視空間和執行功能、命名、記憶、注意力、語言功能、抽象思維、定向力7個認知領域進行評估，如果受試者教育年限<12年，則總分加1分以矯正教育程度的影響。評估血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平對缺血性腦小血管病患者VCI的診斷價值。

1.4 統計學方法采用SPSS 25.0統計學軟件分析數據。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗；相關性分析采用Pearson相關分析；診斷價值分析采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較86例患者中40例確診為VCI，納入VCI組，46例患者認知功能正常，納入認知功能正常組。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平比較VCI組血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平低于認知功能正常組(P<0.05)，見表2。

2.3 血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平與MoCA評分的相關性血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平與MoCA評分均呈負相關(P<0.05)，見表3。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平比較

2.4 血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平診斷缺血性腦小血管病患者VCI的價值分析血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1聯合檢測的AUC最大，診斷效能最高，見表4、圖1。

表3 血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平與MoCA評分的相關性

表4 血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平診斷缺血性腦小血管病患者VCI的價值分析

圖1 血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平診斷缺血性腦小血管病患者VCI的ROC曲線

3 討論

缺血性腦小血管病是導致認知能力下降和癡呆的主要血管疾病，腦小血管病認知功能障礙從無臨床表現的影像學標志的出現到各種神經心理癥狀，起病隱匿，且呈現進行性加重，在這種情況下易被忽視[11]。并且小血管在計算機斷層血管造影(CTA)和磁共振血管成像(MRA)中顯影均較差，常規影像檢查方法對病變的評估效果一般。因此對于缺血性腦小血管病患者VCI發病情況的早期識別不足，臨床需要探索生物標志物以彌補這方面的缺失，尋找客觀評價指標對于VCI的早期發現十分重要。

Aβ由淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)經過酶類剪切后形成，是腦部神經炎性斑的主要成分，多見于阿爾茨海默病患者[12]。APP是人體廣泛存在的跨膜糖蛋白，在β-和γ-分泌酶的作用下分解為Aβ1-40和Aβ1-42。Aβ能夠間接起到調節血管的作用，其能夠改變腦血流，導致腦組織缺血缺氧嚴重，進而出現損傷，導致認知功能障礙。當Aβ沉積在小動脈及毛細血管基膜時，能夠增強內皮素收縮血管作用，導致腦血管收縮，進而腦組織出現低灌注[13]。另外，Aβ可干擾內皮細胞產生舒張血管的因子，影響腦血管在血壓波動情況下維持腦血液正常供應的能力，進而影響腦部能量供需，使其發生缺血損傷。Aβ1-42在腦卒中患者腦部特異性存在的因子，聚集性較強，較低含量就可對腦組織造成損傷，其作用機制為通過產生的一氧化氮破壞蛋白質結構，進而損傷神經元，并且可誘導炎癥和氧化應激等刺激對腦部神經細胞的損傷作用[14]。BDNF是存在于中樞神經系統的神經營養因子，能夠參與神經元生長及分化過程，促進神經元損傷后再生，維持神經系統的正常生理功能[15]。BDNF同時能夠保護神經元，增強其抵抗自由基的能力，促進神經元細胞生長發育，提高細胞抗氧化酶活性，降低缺血缺氧對神經的損傷程度。當血液中BDNF水平升高時，表明神經修復機制被激活，受損腦組織得到修復，保護腦部學習及記憶能力。IGF-1是氨基酸組成的多肽類激素，其為作用類似于生長激素的非選擇性神經生長因子。IGF-1可調節機體多個器官及系統，在患者機體中廣泛存在，在腦部與受體結合，通過信號通路發揮神經血管保護作用。

本研究結果顯示，VCI組血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平明顯低于認知功能正常組。分析其原因，缺血性腦小血管病患者由于缺血會導致慢性中重度缺氧，進而導致腦啡肽酶和內皮素轉化酶等Aβ降解酶活性下降，Aβ經過細胞外酶的降解減少，因此Aβ1-42水平下降。IGF-1能夠提升神經細胞存活，抑制凋亡，以此保護神經細胞，并且促使其發揮相應功能，血清中高水平的IGF-1對于認知功能有保護作用，其機制主要為增加腦內Aβ的清除，保護神經細胞，促進海馬區再生，另外其可以加速血管新生，保持微血管的結構完整及功能正常，避免腦灌注下降導致的神經功能受損，因此存在認知功能障礙的患者IGF-1水平明顯低于認知功能正常者。相關性分析顯示血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平與MoCA評分水平均呈負相關性，進一步證實了血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平在缺血性腦小血管病患者出現VCI中的作用。

ROC曲線顯示血清cAβ1-42、BDNF、IGF-1指標的AUC均較高，提示其診斷價值較高，并且聯合診斷的AUC最大，診斷效能最好，說明這些指標對于輔助診斷或排除其他疾病具有一定參考作用。但本研究納入病例數較少，可能會使結果存在一定誤差，并且缺血性腦小血管病導致認知功能障礙的因素較多，本研究僅能夠確定相關性，未來還需擴大樣本量，進行多中心研究進一步證實。并且本研究中對患者認知水平僅評估整體，且量表的評估結果可能受到實施者主觀影響，降低檢測結果的準確性，而認知領域包括多個部分，日后可進行細分，深入探究血清cAβ1-42、BDNF、IGF-1水平與患者不同認知領域的聯系。

綜上所述，缺血性腦小血管病性VCI患者血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平均明顯低于認知功能正常患者，且與認知功能有一定聯系，以上指標在診斷缺血性腦小血管病患者是否出現VCI有良好應用效果，并且聯合檢測效果更好。實驗室指標應用較為方便，若將其作為缺血性腦小血管病患者VCI的初步篩查手段，并對認知功能障礙進行危險分層，可便于給予高危患者早期檢查及干預，給予相關預防措施。