結直腸癌肝轉移患者的臨床特征及與預后的關系

敬麗樺，張 宇，王笑影，辛 辰，王忠瓊

(西南醫科大學附屬醫院消化內科，四川 瀘州 646000)

結直腸癌(colorectal cancer，CRC)包括結腸癌和直腸癌，是常見的惡性腫瘤，據最新統計，CRC以6.1%發病率及9.2%死亡率在全球新發癌癥病例中排名第4，且癌癥致死率高居第2位[1]。結直腸癌患者中出現肝轉移的患者比例可達25%以上，部分研究中肝轉移率可高達60%～71%[2]。結直腸癌發生肝轉移明顯影響患者的疾病分期，同時長遠的影響著患者的預后，包括疾病病死率、復發率及生存質量等等。目前有研究表明同時性肝轉移、結腸癌合并其他臟器轉移、高水平癌胚抗原(CEA)/糖類抗原199(CA199)、單發肝轉移、肝轉移灶切除術、化療和靶向治療等因素可影響患者預后，但尚無統一結論。本研究對145例結直腸癌肝轉移(colorectal liver metastasis，CRLM)患者的臨床病例特征進行回顧性分析，探討多個臨床因素與患者預后的關系，有利于臨床更好地選擇個體化、綜合化的治療方案。

【通訊作者】王忠瓊

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年9月至2021年1月就診于西南醫科大學附屬醫院消化內科、胃腸外科、腫瘤科病房的結直腸癌患者，納入標準：①經病理學(手術或活檢)確診為結直腸癌；②經影像學(CT、MRI、PET-CT等)或病理診斷證實有肝轉移。排除標準：①存在其他部位的原發腫瘤，如多系惡性腫瘤；②神經內分泌癌、淋巴瘤等特殊惡性腫瘤。

1.2 方法收集患者的臨床數據，包括性別、原發病確診時的年齡、原發病的具體部位、初始分期、病理類型、分化程度、肝轉移發生時間、肝轉移病灶數量、肝轉移后生存時間和總生存期(OS)。按照結直腸癌美國癌癥聯合會/國際抗癌聯盟第8版分期標準對納入的患者進行初次診斷的TNM分期。肝轉移發生時間是指原發腫瘤確診至肝轉移確診的時間，定義為肝轉移特異性無進展時間；肝轉移后生存時間定義為肝轉移確診至患者死亡、失訪或至隨訪結束時間2021年4月1日；OS定義為原發腫瘤確診至患者死亡、失訪或至隨訪結束時間2021年4月1日。同時性肝轉移定義為結直腸癌確診同時或結直腸癌原發灶根治性切除術后6個月以內發生的肝轉移，6個月及以上者定義為異時性肝轉移。肝臟相關事件定義為肝區疼痛、腹脹、黃疸、轉氨酶異常升高、門脈高壓、低蛋白血癥、對肝轉移灶的放療和手術治療。

1.3 統計學方法應用SPSS 22.0統計學軟件分析數據。不符合正態分布的計量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用秩和檢驗；繪制ROC曲線并計算曲線下面積，將特異度和靈敏度之和的最大值所對應的截點定為最佳臨界點。通過生存分析評價各臨床因素與預后的相關性：用 Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，用Log-Rank法對認為會影響生存的因素進行單變量分析，選取重要的變量用Cox比例風險回歸模型進行多變量分析和風險評估。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同臨床特征患者之間的肝轉移后生存時間比較本研究共篩查出750例結直腸癌患者，其中150例結直腸癌患者發現肝惡性腫瘤，包含2例肝臟術后病理活檢診斷為原發性肝細胞癌的患者，以及3例病歷數據不完整者，剩余145例患者滿足納入標準，肝轉移發病率為19.33%。47例(32.41%)為單純性肝轉移，98例非單純性肝轉移患者中伴肺轉移58例(40.00%)，伴骨轉移22例(15.17%)，35例(24.14%)伴其他臟器轉移(腦、食管、腎上腺、前列腺等)。37例(25.52%)為異時性肝轉移，中位轉移時間為16月(95%CI：14.05～25.41月)，中位OS為26月(95%CI：22.90 ～36.73月)。總體樣本的中位OS為11月(95%CI：10.34～17.45月)。145例患者肝轉移后的中位生存時間是6月(95%CI：7.91～10.68月)。原發病確診時不同年齡、是否化療的患者肝轉移后生存時間存在差異(P<0.05)；見表1。

2.2 肝臟相關事件145例患者中54例(37.24%)無肝臟相關事件發生。28例(19.31%)出現肝區疼痛，21例長期服用止疼藥物對癥處理。48例(33.10%)出現谷草轉氨酶(AST)/谷丙轉氨酶(ALT)異常升高，32例(22.07%)出現膽紅素升高，23例(15.86%)出現黃疸，堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、γ-谷氨酰轉肽酶異常升高分別為44例(30.34%)、45例(31.03%)、50例(34.48%)，29例(20.00%)進行了肝轉移病灶的手術治療，10例(6.90%)進行了肝轉移病灶的局部放療。經過綜合治療，22例患者的疼痛得到有效控制，疼痛數字評分法(NRS)評分由原來的3～7分(中位數5分)降至0～3分(中位數1.5分)。6例患者的肝區疼痛經化療聯合靶向治療后有顯著緩解，可達到無痛狀態。

2.3 臨床特征與OS的關系總體樣本的中位OS為11月(95%CI：10.34～17.45月)。通過分析肝轉移時間的ROC曲線，認為肝轉移發生時間為1.5月是分析OS的最佳臨界值，見圖1。與初始分期為III～IV期、診斷初期原發灶未行手術治療、原發腫瘤確診后1.5月內發生肝轉移患者相比，初始分期為I～II期、診斷初期原發灶手術治療、原發腫瘤確診后1.5月內未發生肝轉移患者的OS有明顯提高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。對上訴三個變量進行多因素分析顯示，診斷初期未行原發灶手術治療被證明是OS縮短的獨立危險因素。圖2為診斷初期原發灶手術治療情況的生存曲線圖。

表1 不同臨床特征患者之間的肝轉移后生存時間比較

表2 結直腸癌肝轉移患者OS的Log-Rank分析與Cox回歸分析

圖1 肝轉移時間的ROC曲線(AUC=0.754)

圖2 診斷初期原發灶手術狀態的OS曲線

3 討論

肝臟被認為是常見的惡性腫瘤轉移部位，本研究中結直腸癌肝轉移發生率為19.33%，肝轉移灶為多發者112例占77.24%，與既往研究相似[3,4]，其中同時性肝轉移比例(74.48%)相對較高，考慮是否與西南地區結直腸癌早篩早診意識普及不足有關，正如本研究納入患者診斷結直腸癌時，初始分期為I～II期者僅18例占12.41%，III～IV期者127例占87.58%，且結腸癌肝轉移在中晚期患者中多見。既往相關研究數據提示，結腸癌肝轉移發生率與直腸癌無明顯差異，與本研究結果一致，目前關于結直腸癌肝轉移發生發展機制的研究方向多樣且正在不斷更新中，仍缺乏有說服力的系統評價。結腸及直腸的血液回流循環特點決定了其原發灶的腫瘤細胞主要通沿血流通路進入肝臟。研究證實，腫瘤細胞和腫瘤組織的細胞學和分子生物學特性對肝轉移的發生發展有決定性作用[4,5]。

結直腸癌肝轉移后可能會引起一系列肝臟相關事件，如肝區疼痛、黃疸、AST/ALT異常升高、LDH/ALP/GGT異常升高等。本研究中，37.24%患者在確診肝轉移時未發生肝臟相關事件，與相關研究結果類似[6]，這可能是因為轉移性肝癌發病較緩慢，早期僅以原發腫瘤癥狀為主要表現而肝臟相關事件較少出現，當發生廣泛肝轉移時，則可以出現肝區疼痛、黃疸、AST/ALT異常升高等肝臟相關事件[5]。本研究顯示肝臟相關事件對結直腸癌肝轉移患者的預后并無顯著影響，但肝臟相關事件的發生可嚴重影響患者生活質量，合理地選擇個體化綜合治療方案，如手術、局部消融、化療、分子靶向治療等，有望降低肝臟相關事件發生。

結直腸癌伴肝轉移的臨床治療目前仍是難點，患者的整體預后差。本研究中患者發生肝轉移后的中位生存時間是6月，肝轉移灶手術治療并沒有顯著延長患者的中位生存期，可能是由于本研究所涉及到的肝轉移后手術治療者樣本量較少，故需擴大樣本量進一步研究。既往有研究表明，肝轉移灶切除術可以讓15%～25%的結直腸癌肝轉移患者獲益[6]，本研究中肝轉移后化療的患者較未行化療的患者生存時間有顯著延長，與既往研究結果一致。

目前研究比較明確的影響結腸癌肝轉移術后預后的主要因素包括臨床風險評分、原發腫瘤位置、術前化療效果和基因狀態[7]。而本研究中分析顯示初始分期、診斷初期是否行原發灶手術治療、肝轉移發生時間與OS顯著相關，僅診斷初期是否行原發灶手術治療是OS的獨立危險因素，提示結直腸癌患者診斷初期行原發灶手術治療可改善患者OS，但這也可能受腫瘤惡性程度、術前輔助化療、術后輔助化療等因素影響；而確診初期由于各種原因未能行原發灶手術治療往往提示預后不佳。從肝轉移后中位時間看，高齡、同時性肝轉移、伴有肺轉移、伴有骨轉移、肝轉移后未行化療和手術治療患者肝轉移后生存時間更短，提示肝轉移后生存時間與患者的體力狀態和腫瘤負荷存在一定相關性。若患者有良好的體力狀態，積極地進行抗腫瘤治療可能使患者的生存獲益。未獲得統計學意義可能與本研究樣本量不足有關。

雖然結直腸癌發病率在日趨上升，但與結腸息肉、結腸炎等疾病相比，結腸癌發病率仍明顯偏低，本研究所分析的臨床因素與肝轉移的預后相關性需大樣本量的研究的進一步驗證。由于回顧性分析的局限性，本研究未能獲得部分患者肝轉移灶所在肝葉的信息，以及肝轉移時除CEA、CA199以外其他的血清學指標結果，比如AFP、熱休克蛋白等；由于包括但不限于經濟因素的影響，多數結直腸癌肝轉移患者拒絕行KRAS、BRAF、NRAF、PIK3CA、MSI/MSS等基因檢測，從而無法更好地在基因狀態層面分析其與患者的生存預后。希望將來可以從多中心獲得更大的樣本量以探索更多臨床因素與肝轉移的預后關系，并結合結直腸癌的相關基礎研究，盡可能從分子層面明確肝轉移的發生機制，構建評估肝轉移風險的系統，盡早識別高危人群，密切監測、早期發現、及早進行臨床干預，以期改善結直腸癌患者的生活質量及預后，延長生存時間。