靜息態fMRI觀察終末期腎病患者前扣帶回皮質功能連接改變及其與認知功能的關系

方 杰，李之豪，司 麗，劉雅睿，鄒 帆，齊向明，王海寶*

(1.安徽醫科大學第一附屬醫院放射科，2.腎內科，安徽 合肥 230022)

終末期腎病(end-stage renal disease， ESRD)為伴多器官功能障礙的腎臟疾病，臨床以腎小球濾過率(glomerular filtration rate， GFR)≤15 ml/(min·1.73 m2)為診斷標準。慢性腎臟病患者普遍伴有認知障礙，且發生率隨腎功能下降而增高[1]，ESRD患者認知障礙發生率可達70%[2]。前扣帶回皮層(anterior cingulate cortex， ACC)位于大腦邊緣額葉內側，廣泛連接前額葉、丘腦及杏仁核等皮層及皮層下結構，具有執行認知、記憶及調控情緒等功能，是調控網絡的高級結構[3]。既往研究[4-7]發現ESRD患者存在ACC結構、功能及代謝異常改變。本研究采用靜息態功能MRI(resting-state functional MRI， rs-fMRI)觀察ESRD患者ACC功能連接特點及其與認知功能的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2019年11月—2021年3月29例于安徽醫科大學第一附屬醫院接受治療的ESRD患者(ESRD組)，男10例，女19例，年齡26～65歲，平均(47.0±10.3)歲，平均受教育年限為(7.2±3.3)年。納入標準：①右利手，無視聽力障礙，能完成認知功能測試；②GFR≤15 ml/(min·1.73 m2)；③病情穩定，無呼吸困難、心力衰竭及高熱等癥狀。排除標準：①顱腦外傷、腫瘤、卒中、神經退行性疾病等神經系統及精神疾病史；②存在酒精、藥物濫用史；③MR檢查中頭動平移或旋轉幅度>2.0 mm或2.0°；④MR檢查禁忌證。同期招募29名年齡、性別等相匹配的健康人作為對照組，男17名，女12名，年齡24～59歲，平均(48.6±9.7)歲，平均受教育年限為(8.8±2.8)年。本研究通過安徽醫科大學生物倫理委員會批準(編號：20190474)，檢查前受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Philips Ingenia 3.0T MR掃描儀，16通道頭顱專用線圈。囑受試者仰臥，檢查過程中保持不動、閉眼、清醒，佩戴海綿耳塞，于其頭部與線圈間填塞海綿墊。采集顱腦高分辨矢狀位3D-T1WI，參數：TE 2.9 ms，TR 6.5 ms，FOV 256 mm×256 mm×211 mm，FA 9°，矩陣256×256，層厚1 mm，層間距0，層數211，用時6 min 12 s；之后基于軸位平行胼胝體前后聯合采集rs-fMRI，參數：TE 30 ms，TR 3 000 ms，FOV 217 mm×217 mm×163 mm，FA 90°，矩陣64×64，層厚3.3 mm，層間距0，層數48，共197個時間點，用時10 min。

1.3 數據處理 采用mriCroN軟件將數據由轉化為NIFTI格式，去除前10個時間點。基于矩陣實驗室Matlab R2018a數據處理軟件平臺，采用CONN v18腦功能數據處理軟件行預處理，包括時間校正、頭動校正、空間標準化、去線性漂移及去除協變量(包括6個頭動參數、心跳、呼吸、腦脊液和腦白質等高頻生理噪聲)；以半寬全高均為6 mm的高斯核進行平滑，并行時域濾波(帶通濾波范圍0.01～0.08 Hz)。于解剖學自動標記(anatomical automatic labeling， AAL)模板中選取雙側ACC作為ROI，以Pearson相關分析評價雙側ACC與全腦體素的時間序列，獲得雙側ACC與全腦的功能連接情況；經FisherZ轉換將相關系數r變為Z值，使其近似于正態分布。

1.4 認知功能評價 于MR檢查前對受檢者行簡易精神狀態檢查(mini-mental state examination， MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment， MoCA)、連線測試A(trail making test A， TMT-A)及數字符號替換試驗(digit symbol substitution test， DSST)。

1.5 統計學分析 采用SPSS 22.0統計軟件分析。以±s表示計量資料，組間行兩獨立樣本t檢驗；采用χ2檢驗比較組間性別差異。采用CONN v18軟件，以年齡、性別及受教育年限作為協變量，行兩獨立樣本t檢驗，比較組間雙側ACC功能連接的差異(體素水平P<0.001，簇塊水平FDR校正P<0.005)；利用蒙特利爾神經學研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)坐標將其疊加到標準腦模板，得到具有顯著性差異的腦區及其統計學參數。采用Pearson相關性分析評價ESRD組差異腦區功能連接強度(Z值)與認知功能評分的相關性。P<0.05為差異有統計學意義。

表1 ESRD患者與健康人認知功能評分比較

2 結果

ESRD組與對照組性別(χ2=0.016，P=0.068)、年齡(t=0.604，P=0.548)及受教育年限(t=1.961，P=0.055)差異均無統計學意義。

2.1 認知功能 組間MMSE、MoCA總分、TMT-A及DSST差異均有統計學意義(P均<0.05)，見表1。

2.2 ACC功能連接 相比對照組，ESRD組左側ACC與左側枕葉外側皮質、雙側額中回、雙側額極及雙側中央后回功能連接增加，與雙側丘腦、雙側內側前額葉皮質(medial prefrontal cortex， MPFC)及雙側后扣帶回功能連接減低(FDR校正，P均<0.005)，見表2及圖1；右側ACC與雙側額中回、雙側額極及左側枕葉外側皮質功能連接增加，與雙側丘腦及雙側MPFC功能連接減低(FDR校正，P均<0.005)，見表3及圖2。

2.3 相關性分析 右側ACC和MPFC功能連接與DSST呈顯著正相關(r=0.428，P=0.020)；其余差異腦區功能連接強度與認知功能評價均無顯著相關(P均>0.05)。

3 討論

功能連接代表大腦空間結構分離的腦區神經元活動在相同時間點上的相關性，反映大腦活動時腦區的功能整合；許多神經精神疾病患者存在功能連接異常。本研究基于rs-fMRI發現ESRD患者ACC與丘腦、后扣帶回、MPFC、中央后回、前額葉及外側枕葉存在功能連接異常，且ACC和MPFC的功能連接異常與其認知功能相關；上述異常功能連接腦區是默認網絡(default mode network， DMN)、執行控制網絡、感覺運動網絡及視覺網絡的重要節點，與MA等[8]的研究結果相符合，表明ESRD患者ACC功能連接在多個靜息態腦網絡中與其腦功能異常相關，尤其DMN節點異常功能連接與認知損害程度有關。

表2 ESRD組與左側ACC功能連接相比對照組存在差異的腦區

表3 ESRD組與右側ACC功能連接相比對照組存在差異的腦區

圖1 ESRD組與左側ACC功能連接相比對照組存在差異的腦區 (右側色帶及數值表示功能連接程度)

圖2 ESRD組與右側ACC功能連接相比對照組存在差異的腦區 (右側色帶及數值表示功能連接程度)

額中回及額極是前額葉的組成部分。前額葉為額頂執行控制網絡的重要組成部分，參與認知、注意力、記憶力、情緒及執行控制等，與ACC存在廣泛功能連接。既往研究[6，9-10]也發現額葉參與ESRD患者腦異常機制。李朋等[9]發現血液透析ESRD患者額中回平均低頻振幅值減低，且與認知評分相關；JIN等[6]采用腦網絡圖論分析血液透析ESRD患者，發現其額中回節點連接階數、節點中心度及區域網絡性能均有所降低；DONG等[10]以VBM技術觀察ESRD患者，發現其前額葉皮層厚度減低，且與臨床指標存在相關性。MA等[8]發現ESRD患者感覺運動網絡節點拓撲結構屬性發生改變；PAPOIU等[11]發現，相比對照組，ESRD伴慢性瘙癢患者ACC灌注存在異常，且ACC及中央后回激活與實驗性瘙癢程度相關；腦功能成像研究也發現ACC及中央后回均參與瘙癢及疼痛中樞神經機制[12-13]。基于以上研究結果，推測ACC與中央后回功能連接異常可能與ESRD患者軀體感覺調控異常相關。外側枕葉皮質位于視覺皮層，對識別物體、視空間協調及運動感知具有重要作用，與其他皮層存在密切的結構聯系[14]；既往研究[15]發現ESRD患者枕葉腦區存在異常，視覺網絡構成節點存在網絡屬性改變[8]，提示ESRD患者視空間障礙可能與ACC與枕葉連接異常有關。

MPFC及后扣帶回是前后DMN的重要節點，靜息態下DMN參與情緒、記憶、認知控制及意識等功能，對維持機體基礎狀態具有重要作用，許多疾病的病理生理改變與DMN異常密切相關。既往研究[5，16-17]發現ESRD患者包含MPFC及后扣帶回在內的DMN構成腦區存在神經元活動及功能連接異常，且與認知及臨床指標存在相關性；MA等[16]發現中后扣帶回與ACC功能連接減低；本研究結果與之相符，提示DMN與ACC共同參與ESRD患者神經損害機制。本組ESRD患者ACC與丘腦功能連接減低，而MA等[16]發現ESRD患者丘腦與MPFC功能連接減低，均提示ESRD患者可能存在丘腦異常。丘腦與腦皮層及皮層下結構廣泛聯系，是腦網絡的重要樞紐，功能異常會引起神經認知異常[18]；ESRD患者雙側ACC均與丘腦間功能連接減低可引起信息傳遞失衡，進而導致ESRD認知控制失調。

DSST為“紙筆”認知測試，記錄受試者90 s內正確轉化數字符號的個數，測試時間短，且對評價認知功能變化具有較高的敏感度，可用于評估認知功能受損，包括執行功能、處理速度、注意力及工作記憶[19]。本研究ESRD組DSST正確數目明顯少于對照組，表明ESRD患者認知執行控制功能受損。作為額葉-皮層下神經環路的重要腦區，ACC及MPFC結構及功能異常可導致執行功能等認知調控障礙[3]。本研究ESRD組ACC與MPFC功能連接減低，且與DSST評價結果呈正相關，表明ESRD患者認知執行功能與ACC和MPFC功能連接減弱有關，與既往研究[5]結果相符。

綜上所述，ESRD患者ACC功能連接出現異常，涉及構成DMN、執行控制網絡、感覺網絡及視覺網絡等諸多腦區；ACC和MPFC腦功能連接與ESRD患者認知執行控制功能密切相關。