患者及醫院環境CRE主動篩查及防控策略研究進展

繆興全，孟秀娟

(1. 國藥北方醫院感染控制科，內蒙古 包頭 014030； 2. 濟寧醫學院附屬醫院醫院感染管理辦公室，山東 濟寧 272067； 3. 中南大學湘雅醫院醫院感染控制中心，湖南 長沙 410008)

耐碳青霉烯類腸桿菌(carbapenem-resistantEnterobacteriaceae, CRE)是指對任何碳青霉烯類抗生素耐藥或中介(對多利培南、美羅培南或亞胺培南的最低抑菌濃度≥4 μg/mL，或對厄他培南≥2 μg/mL)的腸桿菌目細菌，或檢測為產碳青霉烯酶的腸桿菌目細菌[1]。臨床最常見的CRE主要為耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)，其次為耐碳青霉烯類大腸埃希菌，其他耐碳青霉烯類菌株則不常見；常見感染為肺部感染、血流感染及泌尿道感染。CRE可通過質粒水平轉移導致世界范圍內廣泛傳播，感染后病死率高、經濟負擔重，同時其感染后可供選擇的抗菌藥物有限，被世界衛生組織(World Health Organization，WHO)列為全球耐藥的緊急威脅。主動篩查患者及周圍環境的CRE，可早期發現CRE定植或感染，然后針對其采取積極有效的防控策略預防醫院內傳播，對CRE防控顯得尤其重要。本文主要對患者及環境CRE主動篩查的意義、篩查策略及防控策略進行綜述。

1 CRE主動篩查

1.1 CRE流行現狀 CRE在世界范圍內播散流行，越來越多的患者健康受到威脅[2]。研究[3]發現，每10 000例住院患者中有1.3例患者臨床標本檢出CRE，且產碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌與產碳青霉烯酶大腸埃希菌的比例為11∶1，肺炎克雷伯菌產碳青霉烯酶的比例較高，對碳青霉烯類抗生素表現出較高的耐藥性。2019年美國疾病控制與預防中心(CDC)發布數據顯示，2017年美國約有13 100例住院患者感染CRE，其中死亡1 100例，對比2013年呈平穩態勢[4]。歐盟/歐洲經濟區人口加權平均數的碳青霉烯類抗生素耐藥率從2012年的6.2%增加到2015年的8.1%，呈明顯增長趨勢[5]。2020年歐洲疾病控制與預防中心(ECDC)和WHO的數據報告，大約30%(12/41)歐盟國家肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素耐藥率≥25%[6]。全國細菌耐藥監測網報告顯示，中國CRKP檢出率從2014年的6.4%增長至2019年10.9%[7]，2020年CRKP檢出率與2019年持平，但河南省及上海市CRKP檢出率分別高達30.2%、27.4%[8]。2004年相關報告[9]顯示，北京、廣東、湖北、遼寧四地1999—2002年肺炎克雷伯菌對亞胺培南的年度耐藥率波動在0～2.6%，且多數低于1%。

1.2 主動篩查CRE的意義

1.2.1 患者主動篩查CRE的意義 CRE感染導致患者病死率增高、經濟負擔加重。但是CRE傳播具有極高的隱蔽性，實驗室報告陽性病例數相對于無癥狀感染者或定植人群只是“冰山一角”，大約每100例定植者中只有1例可以作為感染病例被發現[10]；定植患者可以發展成為臨床感染病例[11-13]。CRE主要定植在下消化道、口咽、皮膚和泌尿道，監測可控制其感染暴發流行。主動進行CRE篩查可實現早發現、早干預，采取嚴格執行手衛生、接觸隔離、清潔消毒及合理使用抗菌藥物等綜合措施，有效減少傳播，從而降低CRE感染發病率和病死率[14-17]。同時，CRE主動篩查可為臨床抗感染治療提供支持依據[14]，為醫院感染流行病學調查提供重要的實驗室依據[18]。然而，CRE主動篩查受到一定限制，增加了患者和社會經濟負擔，尤其是在相對落后地區[19]。但目前更多的國家或組織都推薦積極的篩查策略。

1.2.2 環境主動篩查CRE的意義 既往有研究[20]針對同一地區11所醫療機構的水槽主動篩查CRE，并結合CRE陽性臨床標本進行研究分析，結果發現：(1)CRE在1所醫療機構感染暴發并證實水槽被CRE污染；(2)CRE菌株在當地不同醫院的患者、水槽及患者與水槽間傳播。環境的主動CRE篩查不但可發現CRE的流行，還可以通過對陽性患者床單元的檢測，發現容易被污染的區域[18]。醫院環境可以作為CRE的貯存庫和傳播途徑，包括設計不當的廢水管道、洗手盆和水槽[21]。既往在醫療機構未處理廢水[22]或者接收處理不規范的廢水排放水體中[23]均分離出CRE菌株。因此，需要采取有效的防控措施，合理進行污水處理和環境消毒[21]。環境CRE主動篩查并實施綜合防控措施，可以有效減少CRE在病區環境和物體表面定植，減少傳播[16]。

1.3 患者主動篩查CRE的策略

1.3.1 患者主動篩查CRE的對象 患者主動篩查CRE的對象包括所有預先指定的高風險入院患者：(1)過去12個月內已知CRE感染(或攜帶)史，或與已知的CRE攜帶者有流行病學聯系(如與陽性患者同一病房或家庭)[24-26]；(2)12個月內在其他醫療機構居住過夜史[25，27]，或前6～12個月內有境外或境內CRE流行地區住院史[26-27]；(3)從監獄或其他醫療機構轉院而來或醫療機構內部轉病區[26]，或來自CRE流行地區且過去12個月內在家或者醫療機構接受醫療護理，如血液或腹膜透析、腫瘤化學治療、侵入性操作等[25]；(4)即將入住接受高危治療的患者病區[如重癥監護病房(ICU)][24-25，28]，或者長期醫療護理、康復、養老等機構[25-26]；(5)如果當地的CRE流行率較高或者暴發期間，所有待入院人員都可視為高風險人群，需進行CRE主動篩查[27]。目前，不建議根據職業對需要住院的醫務人員進行篩查，而是需要明確是否符合前述5項條件以確定是否對其進行主動篩查[25]。當預判為高危患者且入院CRE篩查陽性，需要單間隔離并對患者及環境采取接觸隔離預防措施，直到培養結果為陰性且無其他需要采取接觸隔離的條件才可終止[24-25]。

1.3.2 患者主動篩查CRE的方式 對高危群體主動篩查的方式包括糞便培養、直腸拭子或肛周拭子培養[24-27]，還可選擇可能定植的活動性感染部位采樣，如氣管插管的呼吸道引流物或痰[25]，也可對皮膚傷口分泌物[25，27]或尿(如果有導尿管)進行采樣并培養[27]。主動篩查方式按準確度降序排列是糞便、直腸拭子、肛周拭子培養，特殊情況下如中性粒細胞減少癥患者，為避免機會感染，推薦采用肛周拭子[24]；盡管直腸拭子需要考慮尊重患者的隱私[24]，但較糞便更易獲得，且敏感性良好，因此推薦直腸拭子培養作為首選篩查方式[25]；≥2個采樣部位或可提高CRE檢出率[24,29]。使用檢測艱難梭菌的糞便標本主動篩查CRE是一種低成本策略，或可進行更多的研究進行驗證[30]。

1.3.3 患者主動篩查CRE的時機 由于社區CRE感染/定植并不罕見[31]，預評估為高風險者應在入院或者風險暴露后盡快進行篩查[24]，也可采取入院初次篩查加1次/周[27]或者1～2次/周[24]的定期篩查方式，或者入院24 h內和入院7 d后進行篩查[32]，還可以在入院時、入院后48 h及每周1次進行篩查[33]，血液腫瘤患者可以采取入院時加每周1次并持續監測4周的篩查方式[29]，增加篩查頻率可明顯提高CRE篩查陽性率[14]，但無疑會增加醫療成本。在某醫療機構或其所在地區其他醫療機構的臨床標本培養出CRE時，應考慮進行積極監測，如定期進行患病率調查，按每3例住院患者1～2周抽樣1次的方式，調查包括老年病科、ICU和急診科在內的住院患者[10]。

1.4 環境主動篩查CRE的策略

1.4.1 環境主動篩查CRE的范圍 CRE主動篩查的環境范圍[29]應包括：CRE定植或感染患者所居住環境，以及參與醫療工作的醫護人員所接觸的周圍環境，或CRE高流行區域(近期住院患者中CRE檢出率>20%)的周圍環境。醫務工作者手及其經常接觸的醫療設備或物品，甚至患者居住病室衛生間內的相關物品[24]。ICU作為CRE定植的高危區域，其病房洗手池的水龍頭、水槽內外表面、溢流管、排水管和排水管下方3～5 cm處的排水孔均是CRE定植區域，可作為篩查的重要部位[20]；CRE定植/感染患者居住病床的床欄桿、床頭柜、床單、輸液管、便盆、小便器，以及電腦鼠標、鍵盤等醫務人員高頻使用物品也都是需要篩查的重點位置。

1.4.2 環境主動篩查CRE的方式 環境篩查區域內的重點目標物品，包括床欄、床旁桌、床單、水槽等表面采樣方法為：(1)采用浸有無菌生理鹽水的滅菌棉拭子涂抹采樣，或倒置培養基接觸采樣[18]；(2)采用胰蛋白酶大豆肉湯(TSB)潤濕的無菌人造絲棉簽采樣[20]，并完成肉湯濃縮試驗等[20,28]程序，對培養菌株進行CRE初篩和鑒定[20,33]。研究[27]顯示，無論來源于患者或者環境的CRE篩查標本，基于培養的檢測方法敏感度低，操作繁瑣且耗時長(全程需要4 d)，但試劑成本較低；瓊脂顯色技術由于省略了肉湯濃縮的步驟，僅需要24～48 h即可出結果；分子分析技術不需要培養，可快速、高敏感度的獲得結果，但價格昂貴。因此，需綜合地區或醫療機構CRE的流行特點，以及醫療技術的發展水平選擇較恰當的檢測方法。

1.4.3 環境CRE主動篩查的時機 對于高風險科室，如ICU、移植病房、燒傷病房、血液病房等，一旦出現CRE感染暴發(短時間內檢出3例及3例以上感染病例)，需緊急對病房環境進行CRE主動篩查。針對重點患者，如重度免疫抑制患者、重癥患者和接受重大手術患者，一旦發生CRE感染將帶來致命危險，對這些患者居住環境應進行CRE主動篩查，1次/2周。評估患者周圍環境污染狀況，制定CRE隔離消毒具體方案，將有助于減少CRE感染的發生。環境主動篩查CRE的時機選擇仍需進一步研究分析。

2 CRE防控策略

針對CRE篩查結果陽性的患者或環境，可基于兩個方面和三個環節執行的防控策略[34]：兩個方面是指通過合理使用和管理抗菌藥物，減少和延緩耐藥菌的產生，通過加強醫院感染管理阻止耐藥菌的傳播。三個環節是基于感染鏈的不同環節采取相應措施，主要針對外源性感染而言，即隔離、治療感染者和定植者，消除或限制感染來源；切斷傳播途徑，阻斷感染在人與人之間傳播；保護CRE易感染者。

2.1 醫療機構CRE防控策略 針對CRE陽性患者及環境執行多模式預防與控制(infection prevention and control，IPC)策略[24]，至少包括手衛生、監測、隔離、環境清潔消毒，還包括IPC的重要組成部分[24-25,27-28]：優質的微生物實驗室(應在4～6 h通知臨床醫生和感染防控人員)、教育培訓以及監測、監督、反饋，最低限度的應用侵襲性器械和規范的抗菌藥物管理等。盡管WHO認為多模式的IPC策略現有證據有限，但仍然強烈推薦其作為最有效、最核心的防控措施，為所有類型醫療機構都應該執行的策略。

2.1.1 確保手衛生設施充裕合理，監測手衛生依從性并反饋，促進手衛生合規性 醫護人員的手是多重耐藥菌(MDRO)接觸傳播最重要的途徑，手衛生的重要性已獲得醫務工作者及醫院感染管理部門的公認。WHO專家認為良好的手衛生是所有IPC策略的基礎。大量研究[14,16,24-26]證實，加強手衛生可以減少醫療機構相關感染(HAI)的發生，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的傳播。盡管如此，手衛生依從性在醫療機構中仍不盡人意，提高醫務工作者的手衛生依從性是CRE防控策略中關鍵的因素。

2.1.2 接觸隔離[24-27,35-37]在標準預防的基礎上實行接觸隔離，具體措施包括正確應用手套、隔離衣等防護用品，專人專用或者使用一次性醫療器械，加強病房環境的清潔與消毒，減少患者的轉運。條件允許時盡可能單間隔離(帶獨立的衛生間)，否則集中隔離[14,24-25]，條件允許時配置專門的醫生和護士可達到更好的隔離效果[24-26]，隔離病室有醒目的藍色接觸隔離標識[14,37]，以及開具接觸隔離醫囑[14,16]。而患者隔離措施將始終適用于CRE感染的暴發干預[24]。解除隔離的條件[29]：對于CRE定植者，原則上應隔離到至少連續2次(間隔1周)主動篩查為陰性；對CRE感染者，原則上應隔離至感染癥狀好轉或治愈，且標本培養連續2次(間隔1周)CRE陰性。

2.1.3 加強環境清潔與消毒[16,24-25,35]包括所有與患者接觸或直接身體接觸的無生命表面，清潔單元、清潔表面和高頻接觸表面[35,38]，如床欄桿、床頭柜、床單、輸液管、便盆、小便器、顯示器、鍵盤和按鈕、門把手、水龍頭；衛生間及相關物品也可能受到污染[24-25,35]。為保證環境的清潔，應禁止將洗手池用于洗手以外的活動，如患者會陰護理或患者洗澡、處理體液或藥物殘留物，以及潔具的清洗，并保證定期消毒洗手池[20]。患者轉出后及時終末消毒[14]。

2.1.4 患者監測 患者監測的內容主要包括根據臨床癥狀、體征和實驗室結果等識別潛在的CRE菌株，實驗室對腸桿菌分離株常規進行碳青霉烯類耐藥性檢測[24]；對MDRO感染者和高危患者進行主動篩查[35]。

2.1.5 環境監測 與CRE患者監測作為強烈推薦不同，環境監測被推薦為有條件的環境監測培養，其作為IPC多模式的有效性因流行病學背景而異，更多的時候是為實現環境的最佳清潔提供信息[24]。

2.1.6 反饋與處理 定期對多模式IPC策略執行情況進行監測、統計分析，并將結果反饋給醫護人員和決策者[16,24,35]。

2.1.7 洗必泰擦浴 每天以2%洗必泰洗浴或者2%洗必泰濕巾擦浴高危人群，洗必泰通常不用于下頜線以上或開放性傷口[27]。

2.1.8 使用抗菌藥物 正確、合理地實施個體化抗菌藥物給藥方案，以減少和延緩耐藥菌的產生[16,25,34-35]。

2.1.9 管理患者的糞便和醫療廢物[24]患者的糞便如直接進入專用的衛生間，可直接排入醫院的化糞池，如使用便盆或者小便器，則需要對其清潔消毒(如使用含有效氯1 000 mg/L消毒劑浸泡)；醫療廢物應使用雙層醫療廢物包裝袋盛裝[39]，隔離病房的生活垃圾也視作醫療廢物處理[37]。

2.1.10 醫護人員的配置與教育 配備足夠的醫護人員[21]，并對所有與患者接觸的醫護人員進行CRE防控專門教育[16,24-27,35]。

2.1.11 轉運與交接 除醫療機構間轉移CRE定植或感染的患者時必須將患者的CRE狀態通知接收機構[27,40]外，還要保證患者與病房醫生、微生物實驗室工作人員與病房醫生、患者轉科時交接醫生之間CRE陽性情況的及時溝通與交接[25]。

2.1.12 去定植 CRE定植患者一旦感染CRE將帶來致命危險，可酌情考慮口服慶大霉素[14]或者慶大霉素+多粘菌素[29]去定植。

2.2 社區CRE防控策略 人類在醫療、動物飼養、農業種植活動中大量應用抗菌藥物。已有研究[31]證明對社區居民CRE監測的必要性，但是關注度還有待提高。CRE菌株在世界范圍內的社區和醫療機構都可傳播。從環境、食品和動物來源中越來越多地檢測到耐碳青霉烯類或產碳青霉烯酶的細菌，包括豬、家禽、牛、海鮮、狗、貓、馬、寵物鳥、燕子、野豬、野生鸛、海鷗和黑鳶[21]，醫療機構廢水對水體環境的污染，較多CRE感染病例報道與其在國外無醫療護理活動的國際旅行相關[41-42]。提示CRE防控行動不應僅僅在醫療機構內部或醫務工作者參與，應該有世界各個國家的醫療衛生、環境保護、食品安全、農業生產、動物飼養、社區服務等方面的部門管理人員和專家給予更多的關注，對未知的領域進行更深入、更廣泛研究，針對傳播鏈條進行防控干預。中國針對醫療機構以外的養老、康復、護理機構內CRE防控的關注度還有待提高。

3 小結與展望

CRE的危害已得到世界廣泛關注，針對其傳播的預防與控制措施的研究也越來越多，指導方案也越來越具體，對醫療機構CRE主動篩查的研究雖然很多，但尚未檢索到國家或地區的組織給出在醫療機構或者社區CRE主動篩查的操作細則，可能原因是因為CRE感染通常是醫院獲得性感染，但也有極少數病例發生于社區。但是國內甚至還罕有養老、康復機構CRE監測的研究報道或者技術要求，而社區及養老、康復機構在CRE傳播鏈條上的作用卻是不容忽視的，這些都是當前CRE防控緊迫的問題，需要進行更多的研究進行探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。