涎腺的類似乳腺分泌性癌臨床病理特征的研究進展

喬紅梅，江 帆，蔡 云，寧 鵬，蔡 媛

涎腺的類似乳腺分泌性癌(mammary analogue secretory carcinoma of the salivary gland, MASCSG )是WHO涎腺腫瘤分類中認為的獨立類型，簡稱分泌性癌。自2010年首次報道以來，全球已有300余例報道[1-12]。2014年蓋俊芳等[13]詳盡闡述了該腫瘤的臨床特點、病理特征、治療及預后，MASCSG是一類無特異性形態或組織學特征的病理類型，確診需檢測特征性的異位融合基因ETV6-NTRK3。2016年孫晶晶等[14]認為MASCSG是新型的唾液腺腫瘤亞型，其缺乏嗜堿性酶原顆粒，Mammaglobin和S-100呈強陽性，有ETV6-NTRK3基因異位。近年，國外相關綜述性報道[15]及我國個案報道[16-41]逐漸增加，對該疾病又有新的認識。本文復習相關文獻、總結MASCSG的病理形態學特點及臨床特征，以期給臨床和病理醫師提供更多有價值的鑒別診斷依據。

1 MASCSG的流行病學

國外文獻報道MASCSG患者年齡多見于40～60歲，平均中位年齡45.68歲，兒童約占12%。多數文獻報道顯示男女比為1.5 ∶1，但捷克共和國和美國等報道男女比1 ∶1。我國的相關文獻報道合計146例[16-41]，男性患者約為女性患者的2倍，男性發病率較高；發病年齡范圍廣，最小者10歲，最大者78歲。

2 MASCSG的臨床特征

國外文獻報道[15]腮腺是MASCSG的常見發病部位(68%)，其次為頰黏膜(9%)、頜下腺(8%)、下唇(5%)、上唇(4%)和硬腭(4%)，在軟腭及舌根也有病例報道。我國的相關文獻報道[16-41]顯示，其腮腺發病占比達89.0%(130/146)，早期病變容易被發現，最小直徑約1 cm的病變已被發現，其中僅9例發生淋巴結轉移，轉移率低(6.1%)，5例發生遠處轉移，轉移率為3.4%。

MASCSG的主要治療方案是手術切除，國內患者均行手術治療[16-41]，66.4%患者進行單純的腺葉及腫瘤切除術，18.4%行選擇性或根治性頸部清掃，15.0%的病例進行術后輔助治療(化療、放療或聯合放化療)，尤其是轉移的病例數低于國外[15]。Yuan等[22]研究中發現1例MASCSG患者隨訪70個月仍病情穩定。高振杰等[40]報道27例患者病程3個月～20年，平均復發時間是首次術后30個月，其中8例復發者考慮與首次手術切除不完整有關。高級別轉化的MASCSG及伴淋巴結受累、腫瘤具有外侵犯的患者預后欠佳[42]。研究顯示，MASCSG的預后除與首次手術方式相關外，還與患者年齡、臨床分期、Ki-67陽性率等相關[43]。國內外研究均顯示該疾病預后良好，惡性度較低。國內報道的146例MASCSG患者多屬于惰性，其中死亡2例，9例淋巴結轉移，5例遠處轉移，8例局部復發，余患者無復發及轉移，預后良好[16-41]。

3 MASCSG特異性的病理形態學

文獻報道MASCSG初始病理誤診為腺泡細胞癌的占比最高，約為72%(23/32)，有研究發現在344例腮腺腫瘤中MASCSG占2.3%[22]，并不罕見，與Damjanov等[11]報道的4.5%，Khalele等[15]報道的發病率低一致。MASCSG報道較少可能與WHO命名分類較晚、臨床和病理醫師認識不足有關。該腫瘤常為單發性，呈結節狀及分葉狀，表面呈灰白、灰紅色，腫瘤偶爾可呈多發性，質地較韌，呈橡皮樣硬度，腫瘤內可有囊性變區[13]。

低倍鏡下MASCSG組織界限相對清楚，有時呈膨脹性浸潤周圍組織，間質膠原纖維組織玻璃樣變性明顯，瘤組織常被膠原纖維分割成結節狀。有研究者發現[22]浸潤周圍的瘤組織團也常常被膠原纖維帶圍繞，觀察者認為瘤組織與膠原纖維共存是MASCSG的重要病理學特點之一。多數研究報道顯示MASCSG組織結構具有多樣性，可以排列成微囊狀或篩狀、大囊性、濾泡型、乳頭狀和實性小葉型，不同病例中排列方式不同，個別是單一囊性乳頭狀結構，多數病例是多種組織結構共存，大小不等的囊性結構最常見[3-10,22,41]。罕見情況下，MASCSG可以完全呈囊性[27]。文獻報道MASCSG組織病理學顯示65%可見較大的囊性結構，35%可見乳頭狀結構[16-24]。有研究顯示微囊狀或篩孔狀是最典型的特點，Khalele等[15]報道小管(濾泡型)和實體型較常見，乳頭狀相對少見。文獻報道8例可見神經侵犯，12例見脈管侵犯，而神經侵犯與脈管侵犯少見[23-24,38,41]。

MASCSG瘤細胞的細胞核具有一致性，無明顯異型性、核分裂象罕見。瘤細胞胞質豐富，呈空泡狀，多數可見嗜酸性分泌物，少數病例可見嗜堿性分泌物。部分病例可見嗜酸性及嗜堿性兩種分泌物分布在腺腔內，并呈PAS與AB兩種著色模式[11,22]，分泌物多數位于囊腔中、排列呈多樣性，不規則流水狀或呈甲狀腺濾泡樣，部分位于瘤細胞胞質中，不同于腺樣囊性癌中分泌物與瘤細胞相對規則的關系。國內報道的146例MASCSG中有16例可見陳舊性出血、伴含鐵血黃素沉積及囊性變[4,22,27,41]，偶見印戒細胞、雙核細胞和漿細胞樣細胞，1例顯示瘤細胞間質見多量淋巴細胞浸潤[20]。

4 免疫表型、基因特征

絕大多數MASCSG中S-100、Mammaglobin均呈強陽性，檢測ETV-6基因異常；但也有不同的文獻報道。孫晶晶等[14]研究顯示：Mammaglobin在涎腺導管癌、低度惡性篩狀囊腺癌及囊腺癌中也呈強陽性，但上述病例行ETV-6基因檢測卻未見重排。因此，Mammaglobin呈強陽性和ETV-6基因異常，在MASCSG的明確診斷中具有重要的鑒別意義。

國內關于MASCSG中S-100、Mammaglobin表達的報道顯示，有8例弱陽性或陰性。Yuan等[22]報道MASCSG瘤細胞均有嗜酸性或空泡狀兩種不同的胞質，兩種不同胞質的瘤細胞免疫組化表達不同，Mammaglobin在胞質淡染的瘤細胞中呈強陽性，而在胞質嗜酸性的瘤細胞中陽性率明顯降低，呈弱陽性或陰性，Pinto等[9]報道也顯示Mammaglobin在瘤細胞中僅部分陽性。另外，腺泡細胞癌與MASCSG在形態學上易混淆，兩者區別在于腺泡細胞癌Mammaglobin呈弱陽性[14]。

國內報道的146例患者中應用FISH檢測有74例ETV6-NTRK3融合基因，但許多病例未進行基因檢測。Skalova等[2]首次報道MASCSG病例，Tognon等[44]報道的乳腺分泌型癌中也存在未檢測出ETV6-NTRK3融合基因的病例。Shah等[10]的研究也證實分子病理檢測在MASCSG的診斷中并非必須。最近一項研究[45]顯示MASCSG具有多種ETV6基因檢測分型，作者按照分子改變的不同將MASCSG分為5種亞型，發現各亞型具有不同形態及不同的S-100及Mammaglobin免疫組化表達，預后也有差異。95%～98%的MASCSG伴ETV6-NTRK3融合基因，極少數病例缺乏ETV6-NTRK3融合，典型的病理特征及免疫組化檢查可以潛在降低對MASCSG診斷的分子檢測需求[30]。分子檢測并不是MASCSG病理學診斷的必要條件，而對于那些組織學特征更具侵襲性或者可疑高級別轉化的MASCSG，為了靶向治療的需要，進行基因斷裂及融合的分子分析是必要的[32]。因此，S-100及Mammaglobin的表達及ETV6基因異常為診斷MASCSG提供理論依據。

5 小結

MASCSG屬于涎腺腫瘤，多數易誤診為腺泡細胞癌[46]。我國男性患者發病是女性患者的2倍，青少年至老年均可發病，發病部位以腮腺多見，早期易被發現，多數病例呈局限性病變，淋巴結轉移較少，屬于低度惡性腫瘤。對于瘤體較小腫瘤，進行腺葉及腫瘤切除術效果較好，伴高級別轉化的病例術后行放、化療也有效，5、10年生存率均較高。瘤組織形態學排列以囊性(大囊或微囊)為主的特異性結構，囊內常見隨意排列的分泌物，嗜酸性分泌物為主，類似甲狀腺濾泡樣，特殊PAS及AB染色有意義，腫瘤細胞核異型性不明顯，核分裂象罕見。其組織病理學顯示存在惡性行為，包括間質膠原硬化并分割瘤組織呈膨脹性浸潤，國內報道陳舊性出血伴含鐵血黃素沉積及囊性變約10.9%(16/146)，神經侵犯與脈管瘤栓在少部分病例也可見，免疫組化標記S-100及Mammaglobin共表達對鑒別診斷有重要意義。另外，文獻報道腫瘤細胞存在Ki-67增殖指數的升高(1%～50%)，多數Ki-67增殖指數未升高。約60%的病例存在ETV6基因斷裂，因此診斷MASCSG應評估S-100、Mammaglobin的表達，并觀察瘤細胞的特點，盡可能選取形態學多樣的組織進行免疫組化檢測，同時建議有條件的醫院根據病例的特殊性選擇性開展基因檢測，行進一步的鑒別診斷。