糖尿病病人不同程度HbA1c變異與心腦血管事件發(fā)生的關(guān)系

黃麗娟，葉林峰，楊尚磊，占德進(jìn)，曾玉玲

目前，糖化血紅蛋白(HbA1c)被認(rèn)為是糖尿病病人血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)[1]。其正常值為4%～6%，>6%則為異常，HbA1c在估計(jì)血糖時(shí)，1%的變化代表2 mmol/L的血糖變化，即微小的變化可能會(huì)產(chǎn)生一個(gè)放大的效應(yīng)，血糖輕微升高時(shí)，HbA1c仍處于正常水平[2-3]。臨床上，在具有相近平均血糖值的情況下，病人的HbA1c卻不盡相同，且并發(fā)癥的發(fā)生率也不同[4]。由于影響因素較多，糖尿病的篩查和診斷仍存在爭(zhēng)議，臨床使用HbA1c仍不能全面、客觀地反映糖尿病病人的血糖控制情況。HbA1c變異性是連續(xù)檢測(cè)HbA1c值的標(biāo)準(zhǔn)差，即A1c-SD，是長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)血糖的重要指標(biāo)。已有研究證明，HbA1c變異性與糖尿病病人視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[5]。本研究探討HbA1c變異性與糖尿病病人心腦血管事件發(fā)生的關(guān)系，以期為臨床進(jìn)行預(yù)警和個(gè)性化管理提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年2月—2017年4月在我院首次確診糖尿病者227例作為研究對(duì)象，入選的病人在進(jìn)行飲食控制、保證適量運(yùn)動(dòng)的干預(yù)措施下，同時(shí)根據(jù)個(gè)體情況服用降糖藥物二甲雙胍、阿卡波糖，使用胰島素、他汀類(lèi)藥物等。收集所有入選病人的性別、年齡、吸煙情況、飲酒情況、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)等一般臨床資料。本研究遵循赫爾辛基宣言并獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有病人均知情同意。

1.2 診斷、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 心腦血管事件包括心血管事件及腦血管事件。診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①心血管事件包括T2DM診斷后新發(fā)生的冠心病、左心室肥厚、心力衰竭、心肌梗死、外周動(dòng)脈狹窄需要手術(shù)治療以及因心血管疾病直接導(dǎo)致死亡的。其中，急性心肌梗死參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。②腦血管事件包括T2DM診斷后新發(fā)生的腦梗死和腦出血，腦血管事件參照全國(guó)第四次腦血管病會(huì)議《中國(guó)腦血管病防治指南試行版》[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。總心腦血管事件包括心血管事件及腦血管事件，若發(fā)生次數(shù)≥2次者，統(tǒng)計(jì)總心腦血管事件時(shí)計(jì)1次，以最先發(fā)生終點(diǎn)事件的時(shí)間和事件為結(jié)局。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 按照世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病專(zhuān)家委員會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；以確診之日為隨訪起點(diǎn)，此后隨訪2～5年，平均隨訪2.62年。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 既往有心腦血管事件發(fā)病史；妊娠或哺乳期婦女；HbA1c檢測(cè)次數(shù)<5次；隨訪時(shí)間<2年；臨床數(shù)據(jù)不完整者。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

1.3.1 生化指標(biāo)檢測(cè) 采集入選病人空腹肘靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀(貝克曼AU680)檢測(cè)FPG、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；采用化學(xué)發(fā)光試劑盒檢測(cè)空腹胰島素(Fins)，根據(jù)相關(guān)公式計(jì)算得到胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)及胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)。胰島素抵抗指數(shù)的計(jì)算公式為：FPG水平(mmol/L)×Fins水平(mIU/L)/22.5。HOMA-β的計(jì)算公式為：20×Fins水平(mIU/L)/[FPG水平(mmol/L)-3.5]。

1.3.2 HbA1c變異性的檢測(cè) 所有病人每隔3個(gè)月于清晨采取1次空腹時(shí)間達(dá)8～10 h的肘靜脈血，采用全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀離子交換高效液相色譜法(D-10型，美國(guó) BIO-RAD公司，批內(nèi)差異≤3%，批間差異≤5%)檢測(cè)HbA1c水平，使用A1c-SD作為HbA1c變異性的測(cè)量方法[9]。為了保證HbA1c變異性的精確度，每位病人連續(xù)測(cè)得5次及以上HbA1c值并計(jì)算A1c-SD后將病人分為低HbA1c變異性組(A1c-SD<0.63%，n=73)、中HbA1c變異性組(A1c-SD為0.63%～1.08%，n=81)、高HbA1c變異性組(A1c-SD>1.08%，n=73)。

1.4 隨訪 隨訪起止時(shí)間為2016年2月1日—2021年4月30日，起點(diǎn)為在我院確診為糖尿病之日，終點(diǎn)為出現(xiàn)新發(fā)心腦血管事件。每3個(gè)月通過(guò)電話(huà)或門(mén)診隨訪收集入選病人的心腦血管事件發(fā)生情況，同時(shí)查閱本市醫(yī)療保險(xiǎn)管理中心記錄，進(jìn)一步收集研究對(duì)象的心腦血管事件發(fā)生情況。由心腦血管專(zhuān)業(yè)醫(yī)生調(diào)閱研究對(duì)象的住院病例，確認(rèn)心腦血管事件的發(fā)生時(shí)間及種類(lèi)。

2 結(jié) 果

2.1 3組一般資料比較 中HbA1c變異性組和高HbA1c變異性組BMI、SBP、DBP、HbA1c、Fins、FPG、TG、HDL-C、HOMA-IR、HOMA-β與低HbA1c變異性組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中HbA1c變異性組和高HbA1c變異性組HbA1c、Fins、FPG、HDL-C、HOMA-IR、HOMA-β比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 3組一般資料比較

2.2 3組心腦血管事件發(fā)生率比較 入選病人的中位隨訪時(shí)間為2.62年，隨訪結(jié)束時(shí)，共30例病人發(fā)生心腦血管事件，其中低HbA1c變異性組發(fā)生心血管事件3例，腦梗死1例；中HbA1c變異性組發(fā)生心血管事件4例(其中急性心肌梗死1例)，腦血管事件3例(腦梗死1例、腦出血2例)；高HbA1c變異性組發(fā)生心血管事件12例(急性心肌梗死5例、致死2例)，腦血管事件7例(腦梗死6例、腦出血1例)。高HbA1c變異性組在心血管事件、腦血管事件、總心腦血管事件明顯高于其他兩組，各組心腦血管事件發(fā)生率見(jiàn)表2、圖1。

表2 3組心腦血管事件發(fā)生率比較 單位：例(%)

圖1 Kaplan-Meier法分析HbA1c變異性不同組別總心腦血管事件的關(guān)系

2.3 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析 以心肌梗死、腦梗死、腦出血、總心腦血管事件為因變量，以低HbA1c變異性、中HbA1c變異性、高HbA1c變異性為自變量進(jìn)行多因素Cox回歸分析。結(jié)果顯示，與低HbA1c變異性組比較，中HbA1c變異性組和高HbA1c變異性組發(fā)生心肌梗死、腦梗死、腦出血、總心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)均增加，中HbA1c變異性組發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)高于高HbA1c變異性組，高HbA1c變異性組發(fā)生腦梗死和總心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)高于中HbA1c變異性組。詳見(jiàn)表3。

表3 COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

3 討 論

2017年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)數(shù)據(jù)顯示，全球20～79歲糖尿病病人總數(shù)達(dá)4.25億例[10]。我國(guó)糖尿病患病率已從1980年的0.67%升至2013年的10.4%[11]，患病人數(shù)仍在不斷上升。糖尿病是一種終身代謝性疾病，不僅嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，而且目前仍無(wú)根治藥物，臨床上病人靠長(zhǎng)期用藥維持機(jī)體功能的穩(wěn)定，再加上糖尿病的低知曉率、低治療率、低控制率，都會(huì)持續(xù)增加該病的疾病負(fù)擔(dān)。糖尿病相關(guān)并發(fā)癥多，該病也是導(dǎo)致我國(guó)居民死亡的第5位疾病[12]。機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)導(dǎo)致血管受損累及心、腦、腎、眼睛和周?chē)窠?jīng)等，病人一旦出現(xiàn)并發(fā)癥則藥物很難逆轉(zhuǎn)，因此強(qiáng)調(diào)盡早預(yù)防糖尿病的并發(fā)癥。

本研究隨訪發(fā)現(xiàn)，HbA1c變異性不同組別心腦血管事件發(fā)生率不同，高HbA1c變異性組在腦梗死、總心腦血管事件、心腦血管死亡發(fā)生率明顯高于中HbA1c變異性組和低HbA1c變異性組。分析原因，心腦血管事件是糖尿病病人的主要并發(fā)癥，HbA1c作為糖代謝異常的臨床指標(biāo)，在糖尿病的診斷、治療及并發(fā)癥預(yù)測(cè)方面具有重要作用，也能夠預(yù)測(cè)糖尿病病人心血管疾病發(fā)病的危險(xiǎn)。但該指標(biāo)仍具有一定的局限性，其僅能代表短期內(nèi)的平均血糖水平，不能完全解釋在某些相同條件下，HbA1c仍存在個(gè)體間的差異問(wèn)題。而HbA1c變異性能夠反映長(zhǎng)期血糖的變異性，是糖尿病病人血糖控制的重要?jiǎng)討B(tài)參數(shù)。已有研究顯示，長(zhǎng)期的血糖變異與糖尿病病人發(fā)生血管并發(fā)癥有關(guān)，如一項(xiàng)以色列特拉維夫大學(xué)拉賓醫(yī)學(xué)中心20 303例住院病人的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于糖尿病及非糖尿病病人，高血糖變異組的短期和長(zhǎng)期住院死亡率均顯著升高[13]。HbA1c變異性增加心腦血管事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚未明確。但已有研究發(fā)現(xiàn)，心腦血管事件的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，如血壓、血糖和血脂可能也與HbA1c變異性相關(guān)[14]，并且HbA1c變異性能夠預(yù)測(cè)1型糖尿病病人視網(wǎng)膜病變的發(fā)生[15]。Wan等[16]研究雖然與本研究終點(diǎn)事件不完全相同，但結(jié)果都表明HbA1c變異性對(duì)預(yù)測(cè)糖尿病病人心腦血管疾病具有價(jià)值。

本研究通過(guò)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型研究顯示，與低HbA1c變異性組比較，中HbA1c變異性組和高HbA1c變異性組發(fā)生心肌梗死的RR值分別為1.866，1.162；發(fā)生腦梗死的RR值分別為1.086，4.563；發(fā)生腦出血的RR值分別為1.962，1.443；發(fā)生總心腦血管事件的RR值分別為1.137，3.696，說(shuō)明HbA1c變異性是心腦血管事件發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且心腦血管事件的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著HbA1c變異性的增加而增加。另外，HbA1c變異性不同組別的臨床基線(xiàn)資料存在差異，說(shuō)明不同HbA1c變異性病人發(fā)生心腦血管危險(xiǎn)因素可能存在差別，該差別可能與病人發(fā)生不同類(lèi)型的心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)不同有關(guān)。

綜上所述，HbA1c變異性有可能成為糖尿病病人罹患心腦血管事件預(yù)測(cè)的參考依據(jù)。臨床上尤其要關(guān)注HbA1c的變異性，幫助病人不斷優(yōu)化降糖策略，加強(qiáng)對(duì)病人的教育，減少血糖波動(dòng)帶來(lái)的危害。同時(shí)，本研究也存在一定的不足，如本研究屬于單中心研究，結(jié)論外推可能會(huì)存在一定的誤差或局限，未來(lái)可進(jìn)行多中心的研究深入探討糖尿病病人HbA1c變異性與心腦血管事件之間的機(jī)制。