慢性腎功能不全對急性冠脈綜合征病人1年內缺血和出血事件的影響

李元玲，韓坤元，林儒崢，林桂香

慢性腎功能不全(CRF)是急性冠脈綜合征(ACS)病人常見的合并癥，與臨床預后密切相關[1]。評估腎功能的一個簡單方法是使用估計的腎小球濾過率(eGFR)方程，如Cockcroft-Gault公式、腎臟疾病飲食改良-4(MDRD-4)公式和慢性腎臟病流行病學合作研究(CKD-EPI)公式[2]。《2012年改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)貧血指南解讀》[3]建議使用CKD-EPI公式，與其他方法相比，CKD-EPI更精確、偏差更小。對ACS病人的調查研究顯示，在以CRF為基線的亞組中，住院和隨訪心血管事件的發生率更高[4]，這可能由多種機制引起，包括高炎癥狀態和血栓形成前環境，使腎功能受損病人出現動脈粥樣硬化及血栓形成事件[5]。研究表明，ACS病人早期出血事件的發生率也較高[6]。在目前的ACS治療策略背景下，尚無以缺血性和出血性并發癥的累積發生率作為研究終點來探討腎功能與臨床結果之間的相關性研究。本研究探討CRF對ACS病人1年內復合終點的預測作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月—2018年12月海南省人民醫院收治的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)或非ST段抬高型ACS(NSTE-ACS)病人。為了減少選擇偏差，在開始抗血小板治療中沒有明確的排除標準；所有病人在住院期間均進行了臨床評估以評估指標事件(基線評估)，隨后分別在6個月和1年時進行隨訪評估。本研究的目的是調查腎功能損害對ACS病人預后的影響，因此，排除了接受使用造影劑后出現的急性腎損傷的腎功能正常的病人。相反，無論造影劑暴露后是否發生急性腎損傷，均納入基線CRF病人。最終納入病人805例。

1.2 腎功能不全的評估 初步比較Cockcroft-Gault公式、MDRD公式和CKD-EPI公式預測1年后的不良事件。用具有最佳預測值方程探討腎功能不全與臨床結局的關系。根據體表面積調整eGFR，eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)為腎功能不全。

1.3 臨床結果及研究終點 主要終點是基線腎功能不全與復合終點發生率的關系，包括1年時的主要心血管不良和出血事件(MACBE)，即缺血性心血管事件(心肌梗死、冠狀動脈再血管化、腦卒中或心血管死亡)和主要出血事件。根據腎功能和并發貧血(血紅蛋白女性<120 g/L，男性<130 g/L)或糖尿病，對主要心血管不良和出血事件的發生率進行二次分析。冠狀動脈血運重建定義為經皮冠狀動脈介入治療(PCI)或冠狀動脈旁路手術。腦卒中定義為突然發作的局灶性神經功能缺損，通常分布在單個腦動脈(包括視網膜動脈)的范圍內，持續時間>24 h。根據心肌梗死溶栓標準，將大出血分為顱內出血或臨床上明顯出血，并伴有血紅蛋白降低>50 g/L。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件進行數據分析。連續變量符合正態分布的定量資料采用t檢驗(Kolmogorov-Smirnov檢驗評估)，不符合正態分布的定量資料采用Mann-WhitneyU檢驗。當預期頻率<5時，采用Fisher精確檢驗，否則采用χ2檢驗(Yates′校正)。不同方程式的eGFR值采用Pearson相關分析。通過受試者工作特征曲線(ROC)分析評估每個方程區分主要心血管不良和出血事件發生的能力。采用Logistic回歸分析腎功能不全對主要心血管不良和出血事件發病率的影響：首先在單變量模型中評估表1所示的每個變量，然后將P<0.15的變量納入到多因素Logistic回歸分析模型中；回歸模型的診斷檢驗顯示Hosmer和Lemeshow檢驗的P值為0.90，C統計量的P值為0.72；計算優勢比(OR)、95%置信區間(CI)和相應的P值。以P<0.05為差異有統計學意義。

表1 兩組基線資料比較 單位：例(%)

2 結 果

2.1 腎功能不全的評估 基線時腎功能不全[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]發生率，Cockcroft-Gault方程為20.2%，MDRD方程為14.6%，CKD-EPI方程為21.8%，無病人接受透析。eGFR比較，使用Cockcroft-Gault方程為89.2 [四分位間距為(64.7，124.1)]mL/(min·1.73 m2)，使用MDRD方程為92.6(71.1，114.0)mL/(min·1.73 m2)，使用CKD-EPI方程為81.5(64.0，94.4)mL/(min·1.73 m2)。Cockcroft-Gault方程得出的eGFR值與MDRD(r=0.871，P<0.001)和CKD-EPI(r=0.816，P<0.001)方程的eGFR值顯著相關。在總體人群中，1年時主要心血管不良和出血事件的累積發病率分別為8.6/100例和69/805例。3個方程預測主要心血管不良和出血事件風險的能力是中等和相似的。Cockcroft-Gault方程曲線下面積(AUC)為0.548，95%CI(0.461，0.642)；MDRD方程AUC為0.523，95%CI(0.435，0.627)；CKD-EPI方程AUC為0.534，95%CI(0.442，0.648)；總體P=0.741。詳見圖1。

圖1 3個方程預測1年主要不良心血管和出血事件的ROC曲線

雖然Cockcroft-Gault方程的AUC不顯著，但較大，使用該方程進一步評估CRF對1年臨床結果的影響，結果顯示，腎功能不全組(163例)和腎功能正常組(642例)病人的基線臨床變量特點為：腎功能不全組年齡>75歲、女性、NSTE-ACS、原發性高血壓、糖尿病、既往心肌梗死、合并心房顫動、左心室射血分數≤40%、體質指數≥30 kg/m2、貧血均高于腎功能正常組，差異均有統計學意義(P<0.05)；STEMI、吸煙低于腎功能正常組，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療方面，腎功能不全組藥物保守治療、PCI，使用他汀類藥物、阿司匹林、氯吡格雷較腎功能正常組高，差異均有統計學意義(P<0.05)；使用ACEI/ARB類藥物、替格瑞洛較腎功能正常組低，差異均有統計學意義(P<0.05)。

(續表)

2.2 臨床結果及研究終點分析 CRF病人1年時主要心血管不良和出血事件的發生率為12.6%，而腎功能正常病人為7.4%(P=0.042)；Logistic回歸分析顯示，CRF與復合終點的風險增加明顯相關[OR=1.844，95%CI(1.038，3.275)，P=0.041]。女性和糖尿病是主要心血管不良和出血事件的獨立預測因子，而在隨訪期間使用ACEI/ARB類和他汀類藥物對腎功能具有保護作用。詳見表2、圖2。

表2 主要心血管不良和出血事件的Logistic回歸分析

CRF病人主要心血管不良和出血事件的增加率與指標事件的臨床表現無關：STEMI病人425例，腎功能正常與腎功能不全比例為14.5%與7.7%[OR=2.053，95%CI(0.891，4.694)，P=0.142]；NSTE-ACS病人380例，腎功能正常與腎功能不全比例為11.2%與7.1%[OR=1.653，95%CI(0.742，3.663，P=0.262)，交互P=0.703]。此外，替格瑞洛與氯吡格雷使用情況比較，腎功能、復合終點治療沒有明顯的相互作用(P>0.05)。關于復合終點，腎功能不全病人比腎功能正常病人的缺血事件[9.3%與5.8%；OR=1.649，95%CI(0.786，3.197)，P=0.14]和重大出血并發癥[4.6%與2.0%；OR=2.876，95%CI(1.124，6.998)，P=0.029]的發生率更高。詳見圖2。

圖2 腎功能正常與腎功能不全病人心血管不良和出血事件比較

根據腎功能受損的嚴重程度，主要心血管不良和出血事件的增加呈梯度變化，127例eGFR 30～59 mL/(min·1.73 m2)病人調整OR=1.753[95%CI(0.815，2.984)]，36例嚴重腎功能不全[eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)]的病人調整OR=2.695[95%CI(1.019，7.168)](見圖3)。根據基線時的并發貧血和腎病類型(與糖尿病有關或與糖尿病無關)評估了有腎功能不全和無腎功能不全病人復合終點的發生率。在CRF病人中，貧血導致主要心血管不良和出血事件風險增加43%(從10.4%增加到14.9%)。無論是否伴有腎功能不全，糖尿病都會增加主要心血管不良和出血事件的發生率(無CRF為12.7%，合并CRF為13%)。最后，無論是否合并糖尿病，CRF與主要心血管不良和出血事件發生率增加相關(無糖尿病病人為12.4%，糖尿病病人為13.0%)。

圖3 不同eGFR水平病人主要心血管不良和出血事件的關系

3 討 論

慢性腎功能不全與急性冠脈綜合征后心血管事件的高風險獨立相關，且其生存率較低[7]。各種因素可能解釋了腎功能受損病人的不良預后：傳統和非傳統心血管危險因素的患病率更高；氧化應激、炎癥狀態升高和內皮功能障礙導致更復雜和廣泛的冠狀動脈疾病[8]。此外，CRF病人的促血栓狀態已被證明與血小板功能障礙和促凝血活性有關，而且CRF已被證明是經皮冠狀動脈介入治療術后血小板高反應性的獨立預測因子[9]。

CRF病人出血事件的風險增加，伴隨著更高的死亡率風險[10]。CRF病人的這種出血傾向與內源性纖溶系統激活，血小板功能受損，半衰期延長以及隨后具有腎臟清除功能的抗血栓藥物積聚有關[11]。研究發現，CRF與ACS后早期出血事件的發生有獨立的相關性，特別是在接受有創治療的病人中[12]，然而很少有證據表明CRF對長期出血事件的影響。本研究發現，CRF的患病率從14.6%到21.8%不等，這取決于使用的方程。然而，Cockcroft-Gault、MDRD和CKD-EPI方程組獨立預測復合終點(包括心血管死亡、主要心血管缺血事件和大出血)的能力相似。本研究用主要心血管不良和出血事件發生的AUC最高的Cockcroft-Gault方程來探討CRF對1年預后的影響。

本研究結果表明，基線CRF與1年時發生主要心血管不良和出血事件的風險增加80%相關；這與終點事件類型(STEMI與NSTE-ACS)和治療方法(保守治療與侵襲性)無關，重度CRF病人主要心血管不良和出血事件的發病率最高，值得注意的是，腎功能受損病人發生出血事件大于缺血性事件。這表明，即使在當前大量使用經皮血管重建術和使用更有效的抗血小板藥的時代，在患有CRF的ACS病人中，缺血風險也超過了出血風險。在阿司匹林治療的基礎上，替格瑞洛與氯吡格雷治療在腎功能衰竭各階段的出血結果之間沒有明顯的治療相互作用；因此，本研究結果說明新的、更有效的抗血小板藥物也適用于中重度CRF的ACS病人。

CRF與貧血相關時，通常持續時間較長，嚴重程度更高，這會增加心臟事件的發生率[13]。對于CRF病人，貧血使出血風險增加，因其與血小板功能損傷有關[14]。本研究結果表明，無論血紅蛋白水平如何，主要心血管不良和出血事件與CRF相關的風險都會增加，但伴隨貧血的風險進一步增加了43%。這提示治療合并貧血的策略是改善ACS病人CRF預后的必要措施。CRF和糖尿病在冠心病病人中經常共存，因其為共同的心血管危險因素，并且都具有促血栓狀態和高炎癥狀態的特點，導致高風險動脈粥樣硬化血栓形成表型，而且糖尿病是腎功能惡化的主要原因[15]。本研究為腎功能衰竭類型與預后之間的關系提供新的見解。在糖尿病相關和非糖尿病腎病病人中，主要心血管不良和出血事件的發生率相似；此外，單獨考慮糖尿病和CRF與主要心血管不良和出血事件風險的相似增加相關，而當這兩種情況相關時，主要心血管不良和出血事件的風險沒有升高。

綜上所述，本研究集中于ACS治療的病人，包括廣泛使用PCI和更有效的抗血小板藥物，表明基線CRF是1年預后較差的獨立預測因子；在腎功能嚴重下降或CRF出現時，預測作用更大與貧血有關。本研究進一步闡明了ACS病人腎功能與預后的關系，表明在這種情況下，需要仔細的風險分層，包括對腎功能和相關共病的正確評估。