恒清Ⅴ號方聯合丙戊酸鈉緩釋片治療癲癇的臨床研究

陳慧澤，孟勝喜，霍清萍，王 兵，李文濤，潘衛東，曹健美

癲癇(elilepsy，EP)是以反復性、發作性、短暫性、刻板性的中樞神經系統功能失常為特征的腦部神經元高度同步化且具自限性的異常放電所導致的綜合征，由于異常放電神經元的位置不同，放電和擴散的范圍不等，病人發作可表現為感覺、運動、意識、精神、行為、自主神經功能障礙或兼而有之[1-2]。目前，全球有7 000萬例以上的癲癇病人[3]，我國則有900萬例以上的癲癇病人，其中活動性癲癇病人有500萬～600萬例，同時每年新發癲癇病人65萬～70萬例[4]，給社會和家庭造帶來沉重的社會負擔、照顧負擔和經濟負擔。中醫藥具有多層次、多靶點、多途徑及副作用少的優勢和特點，在防治癲癇方面發揮著越來越重要的作用。本研究探討中藥復方恒清Ⅴ號方聯合丙戊酸鈉緩釋片對癲癇病人的作用及其機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月—2021年1月于上海市第六人民醫院就診的90例癲癇病人作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和干預組，每組45例。在試驗過程中，對照組有2例因自行停藥而退出試驗(1例因出現惡心、胃脘部不適而自行停藥，1例因出現頭暈而自行停藥)，共完成43例；干預組有1例因病人依從性差未完成試驗，共完成44例。兩組病人一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2 診斷標準 符合中華醫學會神經病學分會癲癇與腦電圖學組2006年《成人癲癇診斷和藥物治療規范(草案)》[5]中癲癇的診斷標準。

1.3 納入與排除標準 納入標準：年齡20～65歲，性別不限；癲癇發作次數≥4次/月；近4周內未使用抗癲癇藥物或影響癲癇發作的藥物；依從性好；自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標準：合并心、肺、肝、腎等嚴重器質性疾病；合并嚴重精神疾病或精神障礙；治療期間不耐受；治療后失訪。

1.4 治療方法 對照組給予口服丙戊酸鈉緩釋片[商品名：德巴金，賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產，規格：每片500 mg，國藥準字H20010595，批準文號：BHG0357]，每次500 mg，每日2次，口服。干預組在對照組基礎上服用中藥復方恒清Ⅴ號方，組方：膽南星15 g，僵蠶10 g，全蝎2 g，石菖蒲15 g，蟬蛻10 g，川芎15 g，由上海交通大學附屬第六人民醫院中藥房提供，水煎250 mL，早晚分服，每日1劑。兩組療程均為2個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效 臨床療效分為臨床控制、顯效、有效和無效。臨床控制為癥狀顯著改善，腦電圖明顯改善且病人癲癇發作次數減少≥90%；顯效為癥狀有所改善，腦電圖明顯改善且病人癲癇發作次數減少75%～<90%；有效為癥狀稍有改善，腦電圖明顯改善且病人癲癇發作次數減少50%～<75%；無效為癥狀無改善，甚至加重，腦電圖明顯改善且病人癲癇發作次數減少的比例減少<50%[6]。

1.5.2 生活質量 采用癲癇病人生活質量評定量表(QOLIE-31)進行生活質量評估。QOLIE-31量表包括以下7個方面：發作擔憂、整體健康狀態、情感情緒、精力、認知功能、藥物作用、社會功能，共31個條目，每項分值為1～6分，分值越高表明其生活質量越好。

1.5.3 癲癇發作情況 記錄治療前后兩組癲癇持續時間、發作次數。

1.5.4 腦電相對功率 采用腦電圖儀(型號：NOTION2800，美國尼高力公司生產)進行視頻腦電圖檢查，記錄常規腦電圖20 min內發作間期癲癇樣放電(interictal epileptiform discharges，IEDs)次數。分別統計IEDs數目消失、減少≥50%、IEDs數目減少25%～49%以及無變化的病例數。

1.5.5 實驗室指標 分別于治療前后采集兩組病人空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min室溫離心10 min，取上清液，采用雙抗體夾心固相酶聯免疫吸附實驗檢測癲癇病人血清S-100β、高遷移率族蛋白-1(HMGB-1)、腦源性神經營養因子(BDNF)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)及白細胞介素-8(IL-8)水平，試劑盒均購自上海信裕生物科技有限公司。

1.5.6 不良反應 記錄兩組病人惡心、腹脹、腹痛、頭暈、乏力、皮疹等不良反應發生情況。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 對照組總有效率為69.77%，干預組總有效率為88.64%，干預組明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后癲癇發作情況比較 治療前，兩組病人癲癇持續時間、癲癇發作次數比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組病人癲癇持續時間、癲癇發作次數均較治療前減少，且干預組明顯少于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后癲癇持續時間、癲癇發作次數比較 (±s)

2.3 兩組治療前后生活質量比較 治療前，兩組病人QOLIF-31評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組病人QOLIF-31評分較治療前升高，且干預組病人QOLIF-31評分明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組病人治療前后QOLIE-31評分比較 (±s) 單位：分

2.4 兩組治療后IEDs變化比較 對照組IEDs消失比例為25.58%，干預組IEDs消失比例為43.18%，干預組IEDs消失比例明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表5。

表5 兩組治療后IEDs變化比較 單位：例(%)

2.5 兩組治療前后血清S-100β、HMGB-1、BDNF、NSE、IL-6、CRP、IL-8、TNF-α水平比較 治療前，兩組病人血清S-100β、HMGB-1、BDNF、NSE、IL-6、CRP、IL-8、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組病人血清S-100β、HMGB-1、BDNF、NSE、IL-6、CRP、IL-8、TNF-α水平均較治療前降低，且干預組以上指標明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表6。

表6 兩組治療前后血清S-100β、HMGB-1、BDNF、NSE、IL-6、CRP、IL-8、TNF-α水平比較 (±s)

2.6 兩組不良反應發生率比較 對照組不良反應發生率為6.99%，干預組為4.54%，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表7。

表7 兩組病人不良反應發生率比較

3 討 論

癲癇屬中醫學“癲疾”“癇證”等范疇。其病因與痰、火、驚、風、氣關系密切，特別是以痰邪作祟為主。肝風內動、痰瘀互結是癲癇的夙根，因此熄風化痰、活血化瘀應作為本病的主要治法。現代醫學研究表明，神經膠質細胞與癲癇發生密切相關，星形膠質細胞在癲癇發作中有重要作用[7]。S-100β是神經膠質細胞損傷標志物[8]，癲癇發作后腦膠質細胞發生壞死、激活、增生等一系列改變。S-100β作為一種鈣結合蛋白參與了Ca2+介導的信號轉導通路，而Ca2+在癲癇發病中有重要作用，癲癇發作可使S-100β升高，后者升高后可改變神經元的電活動，從而促使癲癇發作[9]。在動脈粥樣硬化的形成過程中，血管內皮細胞、內膜平滑肌細胞及巨噬細胞均大量表達HMGB1[10]。HMGB1可通過與血小板、巨噬細胞、少突膠質細胞中Toll樣受體(TLRs)和晚期糖基化終產物受體(RAGE)的相互作用，誘導白細胞介素和基質金屬蛋白酶的表達，從而引發動脈粥樣硬化，促進神經細胞的炎癥以及腦部動脈血管中血栓的形成。研究顯示，癲癇發作后，動物大腦皮層中BDNF含量明顯增加，表明BDNF可能在癲癇發病過程中有非常重要的作用[11]。在海馬BDNF過度表達的轉基因小鼠中，苔蘚纖維(mossyfiber)向CA3區擴增，并隨著年齡的增長將會發展為自發性癲癇，表明內源性BDNF的慢性增加改變了海馬的組織結構，隨著時間的變化，可能會促進癲癇的發生[12]。NSE是神經元受損后的特異性標志物，當機體處于癲癇狀態，由于神經細胞不同程度損傷，NSE將大量釋放到腦脊液之中[13]。IL-6、CRP、IL-8、TNF-α均為炎性因子。目前研究表明，炎癥和免疫反應在癲癇的病理生理機制中有重要作用，且癲癇持續狀態所致腦損傷引起的炎性應答與癲癇復發關系密切[14]。炎性反應在腦組織癲癇病灶形成中的作用，已在顳葉癲癇耐藥和灰質發育異常有關的癲癇病人中體現[15]。動物研究也表明，炎性介質(細胞因子、補體因子等)參與了癲癇的發作，干預以上分子或其相應的受體可減輕癲癇發作的頻率和程度[16]。恒清Ⅴ號方是本課題組經過長期臨床實踐總結、歸納和驗證的治療癲癇療效確切的中藥經驗復方。恒清Ⅴ號方的組成為：膽南星15 g，僵蠶10 g，全蝎2 g，石菖蒲15 g，蟬蛻10 g，川芎15 g。膽南星，性涼，味苦微辛，歸肺、肝、脾經，清熱化痰、息風定驚；僵蠶，咸、辛、平，歸肝、肺、胃經，息風止痙、祛風化痰，兩者共為君藥。全蝎，辛、平，歸肝經，息風止痙、解毒散結、通絡止痛；石菖蒲，辛、溫，歸心、胃經，祛痰開竅、化濕、寧神益智；蟬蛻，甘、寒，歸肺、肝經，疏散風熱、息風止痙；川芎，辛、溫，歸肝、膽、心包經，活血行氣、祛風止痛，以上四味藥物共為臣藥。全方有息風化痰、定驚、活血化瘀之效，從而可有效治療癲癇。

現代藥理學研究發現，高劑量膽南星抗驚厥作用顯著[17]。白僵蠶醇提物可以抑制由戊四氮驚厥模型(MET)建立的最大電休克模型(MES)癲癇大發作試驗模型[18]。趙晉煒等[19]提取分離了18種單味中藥，發現全蝎醇提物的抗MES能力最佳、效價最大，可持續作用7 h。王坤芳等[20]建立4種動物驚厥模型，發現石菖蒲揮發油可以將大鼠電刺激皮層驚厥閾值明顯提高，持續作用時間較長，并呈劑量依賴性。何欣嘏[21]研究發現，蟬蛻醇提物對MES模型、MET發作和青霉素點燃驚厥發作均有對抗作用。川芎嗪聯用苯妥英鈉可以提高癲癇大鼠腦內苯妥英鈉的濃度并提高苯妥英鈉治療癲癇的效果，川芎嗪對苯妥英鈉抗不同時間(急性期)癲癇等級評分有明顯的降低作用[22]。

本研究結果顯示，對照組總有效率為69.77%，干預組總有效率為88.64%，干預組明顯優于對照組(P<0.01)。治療后，兩組病人癲癇持續時間、癲癇發作次數均少于治療前，且干預組明顯少于對照組(P<0.05或P<0.01)；對照組的發作間期IEDs消失比例為25.58%，而干預組IEDs為43.18%，干預組明顯高于對照組(P<0.01)；治療后兩組病人血清S-100β、HMGB-1、BDNF、NSE、IL-6、CRP、IL-8、TNF-α水平均較治療前降低，且干預組明顯低于對照組(P<0.05或P<0.01)。干預組不良反應總發生率為4.54%，對照組為6.99%，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

綜上所述，恒清Ⅴ號方聯合丙戊酸鈉緩釋片可明顯提高癲癇病人的臨床療效、抑制IEDs、改善病人的認知功能，其可能通過降低癲癇病人血清S-100β、HMGB-1、BDNF、NSE、IL-6、CRP、IL-8及TNF-α水平而發揮其作用。