馬來酸依那普利葉酸片聯(lián)合阿托伐他汀干預(yù)H型高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化高危病人腦卒中發(fā)作的臨床研究

黃劍鋒，肖善花，李 悅，黃紹烈，鐘偉兵，江小杰，邱宇安，趙 宇，張必龍，段 勇，熊玲兵，陳 莉，0

腦卒中是臨床上常見的、多發(fā)的腦血管病，病死率和致殘率較高[1-3]，嚴(yán)重影響人類的生命健康[4-5]。腦卒中的危險(xiǎn)因素較多，除性別、年齡及部分遺傳因素外，絕大部分都是可以控制的，如高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙、肥胖和高同型半胱氨酸(homocystinemia，Hcy)等[6-8]。隨著人們生活方式的轉(zhuǎn)變、我國老齡化趨勢的加重，腦卒中的危險(xiǎn)因素仍將繼續(xù)增加，甚至出現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥(Hcy水平≥10 μmol/L)[9-11]。高血壓伴高同型半胱氨酸血癥被定義為H型高血壓[12-13]。研究表明，血漿Hcy水平升高是導(dǎo)致心腦血管事件尤其是腦卒中的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[14]。腦卒中的發(fā)生與頸動(dòng)脈硬化密切相關(guān)，頸動(dòng)脈硬化是指雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈分叉部、頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段的管壁發(fā)生僵硬、內(nèi)中膜增厚、內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積、斑塊或潰瘍形成導(dǎo)致管腔狹窄，頸動(dòng)脈斑塊的碎片脫落造成遠(yuǎn)端動(dòng)脈閉塞，最終導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)生[15]。因此，及時(shí)了解頸動(dòng)脈粥樣硬化情況及有無斑塊形成對預(yù)防腦卒中有重要的臨床意義。本研究觀察應(yīng)用馬來酸依那普利葉酸片(依葉片)聯(lián)合阿托伐他汀干預(yù)H型高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化高危病人腦卒中發(fā)作的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年—2022年在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診和住院治療的高血壓病人6 000多例，其血壓水平均符合《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[16]中的兩次不同日血壓≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，或單純收縮壓≥140 mmHg，或單純舒張壓≥90 mmHg。選取資料較完整且按規(guī)定服藥的病人136例作為研究對象，并根據(jù)治療方式分為依葉片組和依葉片+阿托伐他汀組，每組68例。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《H型高血壓診斷與治療專家共識》[17]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②血Hcy水平≥10 μmol/L；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心功能不全；②繼發(fā)性高血壓；③腎動(dòng)脈狹窄；④腎上腺皮質(zhì)增生；⑤糖尿病；⑥腎功能不全；⑦肝功能不全；⑧冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病；⑨惡性腫瘤；⑩外周血管病；對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物過敏者；近1個(gè)月內(nèi)未服用過葉酸或維生素類藥物；妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法 依葉片組每日給予依葉片10.8 mg(馬來酸依那普利片10 mg+葉酸片0.8 mg)，每日1次；依葉片+阿托伐他汀組每日給予依葉片10.8 mg，阿托伐他汀20 mg，每日1次，連續(xù)用藥5個(gè)月。

1.4 研究指標(biāo)

1.4.1 臨床資料 ①記錄每例受試者姓名、性別、年齡、既往高血壓及腦卒中史。②記錄血壓分級情況：不同日兩次以上測量血壓，<140/90 mmHg為正常，(140～159)/(90～99)mmHg為高血壓1級，(160～179)/(100～109)mmHg為高血壓2級，≥180/110 mmHg為高血壓3級。③再次就診時(shí)記錄血壓測量值。入選者均需經(jīng)過1個(gè)月藥物洗脫期并保持健康的生活方式。

1.4.2 血生化指標(biāo) 與治療前后采集空腹肘靜脈采血10 mL，-20 ℃保存待檢。采血前禁酒24 h。分別檢測血清Hcy、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。

1.4.3 超聲 于治療前后使用PHLIPS iu 22型彩色超聲診斷儀，探頭頻率8～10 MHz進(jìn)行超聲檢查。檢查時(shí)囑病人休息5 min后取仰臥位，暴露頸部，囑病人頭頸后仰，偏向檢查者對側(cè)，墊薄枕檢查左側(cè)、右側(cè)頸動(dòng)脈，向胸鎖乳突肌外側(cè)緣作自下而上、連續(xù)縱橫切面沿頸動(dòng)脈走向掃查，檢查部位頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端、頸動(dòng)脈分叉處、頸內(nèi)動(dòng)脈起始部3個(gè)位點(diǎn)，觀察頸動(dòng)脈中層厚度(intima-media thickness，IMT)及有無斑塊，斑塊部位、大小、數(shù)量、形態(tài)和性質(zhì)。IMT<0.9 mm且頸動(dòng)脈管壁光滑為正常，任何一段頸動(dòng)脈IMT≥0.9 mm且頸動(dòng)脈有斑塊和狹窄為頸動(dòng)脈粥樣硬化。

1.4.4 CT和磁共振成像(MRI) 采用CT和MRI檢查腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、腦動(dòng)脈硬化、腦出血、蛛網(wǎng)膜下隙出血等發(fā)生情況。使用西門子第三代雙原Force CT進(jìn)行頭顱CT檢查。使用西門子3Tskyra進(jìn)行MRI檢查。所有一過性黑朦、偏身感覺障礙、偏盲、偏癱、視覺異常、失語等病人均需進(jìn)行頭顱CT或MRI檢查，5個(gè)月后必要時(shí)復(fù)查頭顱CT或MRI。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血壓分級情況比較 治療前，依葉片組和依葉片+阿托伐他汀組血壓分級情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血壓分級情況均優(yōu)于治療前，且依葉片+阿托伐他汀組血壓分級情況優(yōu)于依葉片組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后血壓分級情況比較 單位：例

2.2 兩組血清Hcy水平比較 治療后，兩組血清Hcy水平較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組血清Hcy水平比較(±s) 單位：μmol/L

2.3 兩組血脂水平比較 兩組各選取35例病人進(jìn)行血脂指標(biāo)檢測。治療后，依葉片組TC水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；依葉片+阿托伐他汀組TC、LDL-C水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組血脂水平比較 (±s) 單位：mmol/L

2.4 兩組頸動(dòng)脈斑塊面積比較 治療后，兩組頸動(dòng)脈、左頸動(dòng)脈、右頸動(dòng)脈斑塊面積均較治療前減小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且依葉片+阿托伐他汀組左頸動(dòng)脈、右頸動(dòng)脈斑塊面積較依葉片組減小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組頸動(dòng)脈斑塊面積比較 (±s) 單位：cm2

2.5 兩組腦血管疾病發(fā)生情況比較 與依葉片組比較，依葉片+阿托伐他汀組腦卒中發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組腦血管疾病發(fā)生情況比較 單位：例(%)

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組治療前有頭暈、頭痛、失眠、乏力、精神差等癥狀者，治療后均有明顯好轉(zhuǎn)，特別是腦卒中病人一過性黑朦、偏身感覺障礙、偏癱、視覺異常、失語等均有一定程度的好轉(zhuǎn)，極少數(shù)病人服藥后出現(xiàn)干咳等癥狀，堅(jiān)持服藥后干咳癥狀明顯好轉(zhuǎn)，均能完成整個(gè)療程，無停藥病例。

3 討 論

我國高血壓病人具有較高的高同型半胱氨酸血癥發(fā)生率[18-19]。Hcy可作用于多個(gè)環(huán)節(jié)、通過多重機(jī)制導(dǎo)致心腦血管事件的發(fā)生，研究表明，Hcy與心腦血管疾病，尤其是腦卒中密切相關(guān)[20-21]。盡快補(bǔ)充葉酸可降低Hcy水平，并可降低腦卒中的發(fā)生率。高血壓是腦卒中的首要危險(xiǎn)因素，控制高血壓是腦卒中防治環(huán)節(jié)中的主要措施，但是單純從既往危險(xiǎn)因素出發(fā)并不能解釋腦卒中的高發(fā)狀況[20]。越來越多的證據(jù)表明，Hcy和腦卒中密切相關(guān)[21]。本團(tuán)隊(duì)既往研究結(jié)果顯示，高血壓伴高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生率為88%，略高于全國高血壓人群高同型半胱氨酸血癥發(fā)生率的75%，且男性高于女性(P<0.05)[18]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組血壓分級情況均優(yōu)于治療前，且依葉片+阿托伐他汀組血壓分級情況優(yōu)于依葉片組(P<0.05)。說明兩藥聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)于單藥，且與阿托伐他汀可有改善血管內(nèi)皮和使血管舒張因子合成增多有關(guān)[15]。治療后，兩組血清Hcy水平均較治療前降低(P<0.05)，而兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。徐敏[9]研究表明，補(bǔ)充葉酸可降低H型高血壓病人Hcy水平和心血管事件的發(fā)生率。研究結(jié)果顯示，治療后，依葉片組TC水平較治療前降低(P<0.05)；依葉片+阿托伐他汀組TC、LDL-C水平較治療前降低(P<0.05)，說明依葉片聯(lián)合阿托伐他汀可降低血脂水平。治療后，兩組頸動(dòng)脈、左頸動(dòng)脈、右頸動(dòng)脈斑塊面積均較治療前減小(P<0.05)，且依葉片+阿托伐他汀組左頸動(dòng)脈、右頸動(dòng)脈斑塊面積較依葉片組減小(P<0.05)。與依葉片組比較，依葉片+阿托伐他汀組腦卒中發(fā)生率較低(P<0.05)，說明依葉片聯(lián)合阿托伐他汀優(yōu)于單用依葉片治療。

動(dòng)脈粥樣硬化是目前國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展至動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是一個(gè)長期復(fù)雜的過程[22]。膽固醇沉積、單核細(xì)胞浸潤、平滑肌遷移、細(xì)胞外基質(zhì)分化是動(dòng)脈粥樣硬化病變的特征，動(dòng)脈粥樣斑塊由細(xì)胞外基質(zhì)顆粒、泡沫細(xì)胞核碎片組成，其累積在動(dòng)脈壁內(nèi)膜，形成脂質(zhì)核心[22]。Hcy水平升高可引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，并誘導(dǎo)與動(dòng)脈粥樣硬化病變相關(guān)類型細(xì)胞的凋亡，包括內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，與動(dòng)脈粥樣硬化有直接的因果關(guān)系[23-24]。Hcy水平升高可損傷內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮合酶，導(dǎo)致一氧化氮生成減少，葉酸可作為一氧化氮合酶的輔助因子，促進(jìn)一氧化氮的生成[25]，補(bǔ)充葉酸可以降低腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[26]，依葉片既可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)移酶升高，又能補(bǔ)充葉酸，因此既可降壓又可抑制Hcy水平升高的有害作用。阿托伐他汀是3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，可阻斷HMG-CoA向甲羥戊酸的轉(zhuǎn)換，干擾脂質(zhì)代謝，影響膽固醇的合成，故臨床用于治療高膽固醇和高低密度脂蛋白膽固醇血癥；另外阿托伐他汀可阻礙炎性細(xì)胞活性、炎癥因子表達(dá)，減少動(dòng)脈壁泡沫細(xì)胞的生成，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成一氧化氮，加快血管舒張因子的合成[27-30]。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，依葉片聯(lián)合阿托伐他汀具有顯著的協(xié)同作用，其聯(lián)合使用干預(yù)H型高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化高危病人腦卒中發(fā)作的療效確切，較單獨(dú)應(yīng)用依葉片效果更好。