袁代昌,袁 玲,袁盼盼,南 一
(1.寧夏醫(yī)科大學(xué) 中醫(yī)學(xué)院,寧夏 銀川 750004;2.寧夏醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院,寧夏 銀川 750004;3.寧夏醫(yī)科大學(xué)教育部回醫(yī)藥現(xiàn)代化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,寧夏 銀川 750004)
大黃來(lái)源于蓼科植物掌葉大黃(RheumpalmatumL.)、唐古特大黃(RheumtanguticumMax1m.ex Balf.)或藥用大黃(RheumofficinaleBail)的根及根莖[1],又名黃良、火參、膚如、將軍、錦紋,秋末或次春釆挖,干燥后作藥用,四川、甘肅、青海及西藏等省區(qū)是其主要產(chǎn)地。《神農(nóng)本草經(jīng)》認(rèn)為大黃毒性峻烈、直主攻疾,故將其列為下品。本課題前期研究發(fā)現(xiàn),寧夏少數(shù)民族醫(yī)藥復(fù)方——甘松丸子治療消渴腎病(尤其是腎稟虧虛兼痰濕型)療效顯著,方中大黃作為臣藥起著祛痰通絡(luò)的重要作用,故筆者通過(guò)整理本草古籍對(duì)大黃性味歸經(jīng)、功效主治的記載,并結(jié)合現(xiàn)代藥理研究,以期為大黃臨床應(yīng)用提供參考。
自漢《神農(nóng)本草經(jīng)》收載大黃始,歷代本草古籍對(duì)其記述頗詳,尤以明清為甚。故選取漢至明清35部本草古籍,摘錄其性味歸經(jīng)及功效應(yīng)用,見(jiàn)表1。

表1 本草古籍對(duì)大黃性味歸經(jīng)與功效的記載

續(xù)表1
四氣五味是中藥藥性理論基本內(nèi)容之一。四氣指藥物有寒、熱、溫、涼四種不同藥性,又稱四性;五味指藥物有酸、苦、甘、辛、咸五種不同藥味。每味中藥的四氣五味不同,因而有不同的治療作用。研究藥物的四氣五味,對(duì)于認(rèn)識(shí)各種藥物的共性和個(gè)性,以及指導(dǎo)臨床用藥均有實(shí)際意義。通過(guò)對(duì)本草古籍中所載大黃的研究可知,其性味為苦寒,歷代本草的記載僅有程度上的區(qū)別。魏晉《吳普本草》言其味苦小寒;南北朝至明代本草多載其味苦,性寒或大寒;清代本草記載其大苦大寒者居多。《神農(nóng)本草經(jīng)》謂:“療寒以熱藥,療熱以寒藥”,《素問(wèn)·至真要大論》謂:“寒者熱之,熱者寒之”,闡明了藥性寒熱與治則的關(guān)系。大黃性寒,故可用來(lái)治療實(shí)熱病證,內(nèi)服瀉諸實(shí)熱積滯,生者外敷消熱毒癰腫作痛。大黃味苦,苦能通瀉、降瀉、清瀉,還可燥濕和瀉火存陰,大黃有通瀉大便之力,故可用于熱結(jié)便秘;大黃能清瀉實(shí)熱,故可用于目赤咽腫、血熱吐衄、熱毒瘡腫等;大黃苦寒燥濕,故可療下焦?jié)駸幔淮蟪袣鉁源簏S為君藥,亦即取其急下存陰。
本草古籍對(duì)大黃歸經(jīng)的認(rèn)識(shí),明以前鮮有記載,僅元《湯液本草》記載其入手足陽(yáng)明經(jīng),并提出酒浸入太陽(yáng)經(jīng),酒洗入陽(yáng)明經(jīng),余經(jīng)則不用酒,說(shuō)明酒對(duì)于大黃歸經(jīng)有重要意義。明代《神農(nóng)本草經(jīng)疏》記載其入足陽(yáng)明、太陰、厥陰,并入手陽(yáng)明經(jīng),較前增加了足太陰經(jīng)和足厥陰經(jīng);《本草綱目》記載其入足太陰,手足陽(yáng)明,手足厥陰五經(jīng)血分;《本草匯言》又在《本草綱目》基礎(chǔ)上,增加了入手太陰的記載。清代《本經(jīng)逢原》除記載其入脾、胃、大腸、肝經(jīng)外,還引入了三焦經(jīng);《本草經(jīng)解》還有入手太陽(yáng)小腸經(jīng)、手少陰心經(jīng)的記載。從金元至明清,大黃歸經(jīng)內(nèi)容不斷豐富和發(fā)展,也反應(yīng)了大黃功效主治范圍不斷擴(kuò)大。張?jiān)亍墩渲槟摇芬粫?shū)最早創(chuàng)立了歸經(jīng)學(xué)說(shuō),王好古對(duì)張氏歸經(jīng)學(xué)說(shuō)十分推崇,因而《湯液本草》中論述歸經(jīng)的藥物已達(dá)數(shù)十種。明代《本草綱目》不僅繼承了之前的歸經(jīng)內(nèi)容,還對(duì)藥物“入氣分”“入血分”有比較詳細(xì)的論述,進(jìn)一步體現(xiàn)了藥物作用的針對(duì)性和選擇性。根據(jù)本草古籍的記載,大黃歸經(jīng)雖多,但主要入脾經(jīng)、胃經(jīng)、大腸經(jīng)、肝經(jīng)、心包經(jīng),尤以胃經(jīng)和大腸經(jīng)為要。《靈樞經(jīng)·經(jīng)脈》篇謂:“大腸手陽(yáng)明之脈……上出于柱骨之會(huì)上,下入缺盆,絡(luò)肺下膈,屬大腸。其支者,從缺盆上頸,貫頰,入下齒中,還出挾口,交人中,左之右,右之左,上挾鼻孔。胃足陽(yáng)明之脈,起于鼻之交頞中……循發(fā)際,至額顱;其支者,從大迎前下人迎,循喉嚨,入缺盆,下膈,屬胃,絡(luò)脾……”,因此,由大黃歸經(jīng)可知其主要治療胃腸疾患以及肝、脾、心包經(jīng)的疾病。
大黃性猛烈,善下泄,能推陳致新,猶如戡定禍亂致太平之將軍,其味厚入陰分,血屬陰,故《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其:“主下瘀血、血閉、寒熱,破癥瘕積聚,留飲宿食,蕩滌腸胃,推陳致新,通利水谷。”其“調(diào)中化食、安和五臟”概指臟腑積滯既去,則實(shí)邪散而中自調(diào),臟自安和。南北朝《本草經(jīng)集注》,在《神農(nóng)本草經(jīng)》的基礎(chǔ)上,增加了平胃下氣,除痰實(shí),腸間結(jié)熱,心腹脹滿,女子寒血閉脹,小腹痛,諸老血留結(jié),這些功效皆由大黃通利開(kāi)導(dǎo)之功所致,且這一時(shí)期的醫(yī)家已開(kāi)始注重藥物的配伍使用,有大黃配伍芍藥、黃芩、牡蠣、細(xì)辛、茯苓治驚恚怒、心下悸氣,配伍硝石、紫石英、桃仁治女子血閉及黃芩為之使的記載。《證類(lèi)本草》為宋代本草集大成者,它不僅參引了眾多前代醫(yī)藥學(xué)著作,而且總結(jié)了不少前人運(yùn)用大黃的臨床經(jīng)驗(yàn),如大黃推陳致新,下積滯多用;三物備急丸,療心腹諸疾,卒暴百病;大黃煎療小兒無(wú)辜閃癖,瘰疬,或頭干黃聳,或乍痢乍瘥;大黃、牽牛子各四兩,制蜜丸可解風(fēng)熱,疏積熱風(fēng)壅,消食,化氣導(dǎo)血,大解壅滯。現(xiàn)存本草古籍以明清時(shí)期為多,對(duì)大黃功效主治及臨床應(yīng)用的論述也以此時(shí)期為最,其中《本草綱目》的記載尤為詳備,同前代本草相比,在臨床應(yīng)用中增加了下痢赤白,里急腹痛,小便淋瀝,實(shí)熱燥結(jié),潮熱譫語(yǔ),黃疸諸火瘡,并附漢、唐、宋、金元以來(lái)各家應(yīng)用大黃之經(jīng)驗(yàn),計(jì)舊方十三,新方四十二,如治療小兒諸熱、骨蒸積熱、漸漸黃瘦、赤白濁淋、諸痢初起、熱痢里急、濕熱眩暈不可當(dāng)、口瘡糜爛、火丹赤腫遍身者、乳癰腫毒、癰腫焮熱作痛等。不難發(fā)現(xiàn)這些病證多由火熱邪氣所引發(fā),且明清時(shí)期熱病盛行,瘟疫猖獗,溫病學(xué)派興起,大黃之性味由苦寒逐漸演變?yōu)榇罂啻蠛瑫r(shí)代需求與大黃功效眾多、療效突出共同推動(dòng)了大黃臨床應(yīng)用的拓展。總體而言,大黃具有下積滯、行土郁、清火熱、解熱毒、涼血熱、下瘀血、通經(jīng)脈、祛痰濕、利水道、退黃疸、外用解毒消腫止痛之功效。
現(xiàn)代本草對(duì)其功效主治又有新的認(rèn)識(shí)和歸納,《中華藥海》[2]認(rèn)為大黃可“攻積導(dǎo)滯,涼血解毒,活血祛瘀”。《中華本草》[3]稱大黃“攻積滯,清濕熱,瀉火,涼血,祛瘀,解毒”。《中藥大辭典》[4]記載大黃“瀉熱通腸,涼血解毒,逐瘀通經(jīng),外用斂瘡生肌,酒大黃善清上焦血分熱毒,熟大黃瀉下力緩、瀉火解毒,大黃炭涼血化瘀止血”。《現(xiàn)代中藥藥理與臨床應(yīng)用手冊(cè)》[5]記載大黃的現(xiàn)代藥理作用有“瀉下,利膽護(hù)肝,抗急性胰腺炎,保護(hù)胃腸黏膜,止血,活血,降血脂,抗感染,抗腫瘤,改善腎功能,利尿,抗氧化”。其可用于急性腸炎、菌痢,潰瘍病急性穿孔,腸梗阻,小兒化膿性扁桃體炎,濕熱型重癥黃疸型肝炎,上消化道出血,尿毒癥等。
3.1.1 瀉下 《神農(nóng)本草經(jīng)》記載大黃具有“蕩滌腸胃,推陳致新,通利水谷,調(diào)中化食,安和五臟”之功效。大黃中的蒽醌類(lèi)衍生物為發(fā)揮瀉下作用的主要成分,其機(jī)制是蒽醌類(lèi)衍生物進(jìn)入腸道后,會(huì)被腸道菌群水解,其水解產(chǎn)物通過(guò)刺激腸道黏膜,增加腸道蠕動(dòng),同時(shí)抑制腸內(nèi)水分吸收,增加腸腔容積,從而促進(jìn)排便[6]。扶埡東等[7]發(fā)現(xiàn)大黃具有瀉下與澀腸雙向調(diào)節(jié)作用,其可能機(jī)制是大黃中的縮合鞣質(zhì)發(fā)揮瀉下作用,縮合鞣質(zhì)經(jīng)胃腸道消化分解產(chǎn)生單體鞣質(zhì)而具有澀腸作用,且活性成分含量差異與結(jié)構(gòu)變化是導(dǎo)致生、熟大黃功效不同的原因。劉春芳等[8]發(fā)現(xiàn),機(jī)體狀態(tài)、藥物劑量、炮制方法和煎煮時(shí)間均會(huì)影響大黃的雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)。
3.1.2 止瀉 《素問(wèn)·至真要大論》謂:“寒因寒用,熱因熱用,塞因塞用,通因通用,必伏其所主,而先其所因。”通常當(dāng)泄瀉、崩漏、尿頻等通泄癥狀出現(xiàn)在實(shí)性病證中時(shí),止瀉、固沖、縮尿的治法不再適用,此時(shí)應(yīng)以通治通。大黃為瀉下藥之首,屬通利藥物,用大黃治療痢疾、泄瀉,即“通因通用”之法。大黃止瀉作用與鞣質(zhì)有關(guān),小劑量或長(zhǎng)期大量使用時(shí)易出現(xiàn)繼發(fā)性便秘。從中醫(yī)理論講,大黃苦燥,易傷人津液,長(zhǎng)時(shí)間使用會(huì)引起大腸津液虧虛,故易致便秘。
3.1.3 抗胃及十二指腸潰瘍 在大黃粉聯(lián)合三聯(lián)療法治療幽門(mén)螺桿菌相關(guān)性消化性潰瘍的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),大黃粉能有效抑制幽門(mén)螺桿菌,促進(jìn)潰瘍愈合和減少潰瘍并發(fā)癥的發(fā)生;其機(jī)制與減少胃酸分泌,加強(qiáng)胃黏膜屏障及直接黏附于潰瘍部位相關(guān)[9]。
既往研究表明,大黃護(hù)肝作用與腫瘤壞死因子及內(nèi)毒素降低、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β抑制、平滑肌膠原蛋白和肌動(dòng)蛋白表達(dá)減少[10]、四氯化碳[11]、抗氧化應(yīng)激、增加氧自由基清除等有關(guān)。宋獻(xiàn)美等[12]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,大黃總蒽醌可通過(guò)調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶-13和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1的表達(dá),改變肝組織病理形態(tài),改善肝纖維化。王少杰等[13]運(yùn)用DL-乙硫氨酸和四環(huán)素誘導(dǎo)小鼠發(fā)生急性脂肪肝變,后予以大黃素進(jìn)行治療,結(jié)果表明大黃素通過(guò)抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1和下游脂肪酸合成相關(guān)蛋白的表達(dá);減少肝臟脂肪酸攝取、增加脂肪酸氧化及分泌,對(duì)DL-乙硫氨酸和四環(huán)素引起的脂肪肝起到改善作用。覃魯珊等[14]通過(guò)分離大黃蒽醌和鞣質(zhì),對(duì)比研究了兩者對(duì)正常大鼠和肝損傷大鼠的作用,發(fā)現(xiàn)大黃蒽醌和鞣質(zhì)類(lèi)成分對(duì)肝臟具有保護(hù)和損傷雙向作用。大黃利膽,一是通過(guò)舒張膽管括約肌,減輕由膽管括約肌痙攣引起的劇烈疼痛;二是疏泄膽汁。實(shí)驗(yàn)表明,大黃素可調(diào)控膽汁酸代謝相關(guān)蛋白,增強(qiáng)膽汁酸排泄,從而減輕膽汁淤積型肝炎對(duì)肝臟的損傷[15]。張仲景治療黃疸以“瘀”和“濕”為病機(jī)關(guān)鍵,立恒效之法,惠及古今。大黃下瘀血、利水濕,故為仲景喜用治療黃疸之品,如茵陳蒿湯、抵擋湯、梔子大黃湯、大黃硝石湯均有大黃。肝細(xì)胞損傷與膽汁淤積是引起黃疸的重要原因,大黃的護(hù)肝利膽作用對(duì)于黃疸的防治具有重要意義。
急性胰腺炎的始發(fā)因素是胰腺腺泡細(xì)胞功能異常及損傷,作為細(xì)胞內(nèi)鈣儲(chǔ)存及胰酶加工主要場(chǎng)所的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在腺泡細(xì)胞損傷和胰腺炎過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究表明,大黃素能通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,進(jìn)而抑制AR42J細(xì)胞合成蛋白酶、脂肪酶,從而起到保護(hù)胰腺作用[16]。伍洋等[17]發(fā)現(xiàn),大黃素可明顯降低腫瘤壞死因子-α、二胺氧化酶和白細(xì)胞介素-10的表達(dá),緩解炎癥應(yīng)激和氧化應(yīng)激,并可調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞/輔助性Th17細(xì)胞平衡,改善免疫紊亂,從而起到治療重癥急性胰腺炎的作用。
3.4.1 止血 大黃為足太陰、手足陽(yáng)明、手足厥陰五經(jīng)血分之藥,故而對(duì)血液疾病有良效。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為出血的原因不外乎火熱熏灼、迫血妄行和氣虛不攝、血溢脈外兩端,熱、瘀、虛是其病機(jī)關(guān)鍵。大黃可直接止血,且有止血不留瘀的優(yōu)點(diǎn);大黃清瀉火熱,還能通過(guò)涼血而止血。現(xiàn)代研究表明,大黃中的大黃酚、兒茶素具有促進(jìn)凝血的作用,這些成分進(jìn)入機(jī)體后能通過(guò)縮短凝血時(shí)間,提高血液黏度等途徑促進(jìn)凝血[18]。
3.4.2 活血 漢代《神農(nóng)本草經(jīng)》記載大黃主下瘀血、血閉,說(shuō)明漢及漢以前即認(rèn)識(shí)到大黃具有活血作用。大黃的活血機(jī)制,現(xiàn)代研究認(rèn)為其與升高血漿滲透壓,擴(kuò)張血管容量,降低血液黏稠度,進(jìn)而改善微循環(huán)和抗血栓形成以及改善血液流變性有關(guān)[19]。
心腦血管疾病是由高脂血癥、血液黏稠、動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓等導(dǎo)致的嚴(yán)重危害患者身心健康的組織缺血性或出血性疾病。研究發(fā)現(xiàn),大黃對(duì)心腦血管具有保護(hù)作用[20],大黃對(duì)心血管的作用主要表現(xiàn)為強(qiáng)心、抗心律失常、抗心肌缺血、抗動(dòng)脈粥樣硬化、降低血壓,大黃醇與大黃多糖是這些藥理活性的重要物質(zhì)基礎(chǔ);大黃對(duì)腦缺血損傷的保護(hù)體現(xiàn)在:通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平,減少氧自由基產(chǎn)生,保護(hù)缺血性腦損傷后的神經(jīng)細(xì)胞,以及減輕炎癥、細(xì)胞毒性、凝血等反應(yīng)。有研究表明,水通道蛋白-4表達(dá)增加會(huì)加重血腦屏障損傷,而大黃素可顯著降低水通道蛋白-4的表達(dá),從而起到保護(hù)血腦屏障、減輕損傷的作用[21]。
中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,慢性腎臟病的基本病機(jī)是脾腎氣虛、濕濁瘀阻,以氣虛為本,濕濁瘀血為標(biāo)。大黃可下瘀血、清熱毒、涼血熱、祛痰濕,以其推陳致新,滌蕩濁瘀之力,可有效應(yīng)對(duì)慢性腎臟病的痰濁及血瘀病理改變。現(xiàn)代藥理表明,大黃可通過(guò)抗腎間質(zhì)纖維化、抗炎及免疫抑制[22],減少尿素和肌酐生成[23],促進(jìn)尿素與肌酐排泄[24]等途徑發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。李春雨等[25]發(fā)現(xiàn),大黃通過(guò)影響慢性腎功能衰竭大鼠血液中兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)生成、磷酸酯類(lèi)物質(zhì)分解、炎癥介質(zhì)產(chǎn)生,使其體內(nèi)D-谷氨酰胺、D-谷氨酸代謝和蛋氨酸循環(huán)恢復(fù)正常而發(fā)揮治療作用,從抗炎及免疫抑制角度為大黃治療腎臟疾病提供了證據(jù)。
體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)已證明大黃素對(duì)多種炎癥具有調(diào)節(jié)作用,其可能機(jī)制是大黃素與核轉(zhuǎn)錄因子、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體、炎性體、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1,以及巨噬細(xì)胞等炎癥過(guò)程中的重要分子和細(xì)胞相互作用,通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng),避免過(guò)度炎癥對(duì)組織的損傷[26]。大黃具有廣譜抑菌作用,其主要通過(guò)抑制細(xì)菌核酸、蛋白質(zhì)合成及糖代謝,發(fā)揮抑菌作用。虞夏暉等[27]發(fā)現(xiàn)大黃蒽醌提取物藥液對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌5種菌均有抑制效果,且不同的大黃蒽醌提取物對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)的抑制效果不同。茍奎斌等[28]發(fā)現(xiàn)大黃素、大黃酸、大黃酚、蘆薈大黃素均對(duì)幽門(mén)螺桿菌有較強(qiáng)抑制作用。楊敬芳等[29]發(fā)現(xiàn)大黃水提物對(duì)淋球菌有抑制作用,可用于防治淋病。此外,大黃對(duì)白色念珠菌、新型隱球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌、傷寒及副傷寒桿菌、包皮垢桿菌等也有不同程度的抑制作用[30]。
大黃主要活性成分大黃素具有廣譜抗病毒活性,其不僅通過(guò)抑制病毒的吸附和穿入過(guò)程而阻止病毒復(fù)制,甚至直接對(duì)病毒有滅活作用。對(duì)包括SARS冠狀病毒、流感病毒、HIV病毒、HBV病毒、乙肝病毒、EB病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、單純皰疹病毒、薩科奇病毒、帶狀皰疹病毒、假狂犬病毒、霍亂毒素等均有較好的療效。楊磊等[31]通過(guò)對(duì)多項(xiàng)利用中藥活性成分大黃素治療病毒性相關(guān)疾病的文獻(xiàn)分析,提示臨床應(yīng)用大黃素有望抑制新冠病毒的感染和復(fù)制。
研究表明,大黃素具有抗腫瘤的藥理作用,其作用機(jī)制涉及細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期、血管新生及細(xì)胞遷移至相關(guān)蛋白。虎嘉祥等[32]的研究表明,大黃素能有效抑制結(jié)腸癌移植瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng),降低血清腫瘤標(biāo)志分子含量。李凱明等[33]發(fā)現(xiàn)大黃素-8-O-β-D-葡萄糖苷在體內(nèi)外均具有抗肝癌活性。此外,大黃還被應(yīng)用于胰腺癌、肺癌、乳腺癌的防治[34]。
根據(jù)大黃的本草古籍研究,總結(jié)出大黃味苦性寒,主歸胃、大腸經(jīng),具有攻積滯、行土郁、清火熱、解熱毒、涼血熱、下瘀血、通經(jīng)脈、祛痰濕、利水道、退黃疸、外用解毒消腫止痛之功效;主治臟腑積滯、痰熱腑實(shí)、癥瘕積聚、痞滿燥實(shí)、熱結(jié)便秘、瘟疫發(fā)斑、陽(yáng)狂譫語(yǔ)、痢下赤白、里急腹痛、口舌生瘡、齒齦腫痛、濕熱黃疸、小便淋漓、熱毒瘡癰、水火燙傷、瘀血諸證及血熱妄行之各種出血證。從現(xiàn)代藥理學(xué)角度分析,其具有瀉下與止瀉雙向調(diào)節(jié)、保護(hù)胃及十二指腸黏膜、護(hù)肝利膽、保護(hù)胰腺細(xì)胞及功能、活血、止血、調(diào)節(jié)血脂、保護(hù)心腦血管、保護(hù)腎臟功能、抗炎抑菌、抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等作用。基于本草古籍記載,結(jié)合現(xiàn)代藥理研究全面認(rèn)識(shí)大黃,可為大黃臨床應(yīng)用提供參考,有利于大黃研究的思路拓展。