小劑量他克莫司聯合雷公藤多苷對成人特發性膜性腎病的治療效果

陳玉靈 申 鵬 孫丹丹 河南省鶴壁市人民醫院 腎內風濕科 心內科 458030

膜性腎病(MN)是成人腎病綜合征的常見病因，其中特發性膜性腎病(IMN)疾病居多，發病因素可能與自身循環免疫復合物沉積、膜攻擊復合物生成、免疫系統疾病相關，其主要特征為腎小球基底膜顯著增厚，上皮細胞下方具有較大體積的電子致密物堆積，進而形成釘突。目前對于IMN該疾病的常用藥物治療，他克莫司通過降低機體內炎癥因子的釋放，與細胞性蛋白質相互結合，進而達到抑制免疫功能的作用；雷公藤多苷通過對非選擇性的阻滯T淋巴細胞和B淋巴細胞，發揮抗炎、除濕抑制機體免疫反應的效果。本文旨在觀察小劑量他克莫司聯合雷公藤多苷對成人IMN患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2018年9月—2020年6月收治的97例成人IMN患者，根據隨機數字表法分組，分為對照組和觀察組。對照組48例，男30例，女18例，年齡40～72歲，平均年齡(56.02±5.17)歲，平均病程(22.50±6.02)個月。觀察組49例，男32例，女17例，年齡41～73歲，平均年齡(57.01±5.22)歲，平均病程(24.00±6.07)個月。納入標準：所有患者均符合IMN診斷標準[1]，經電鏡檢查腎小球毛細血管基底部上皮側端可見致密物堆積，患者知情。排除標準：腫瘤、藥物等繼發性因素導致膜性腎病，合并乙肝、糖尿病、感染、血管栓塞等并發癥，對本研究藥物過敏者。兩組一般資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法 對照組給予小劑量他克莫司和糖皮質激素治療，他克莫司膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字：H20084514)在餐前1h口服，劑量為0.05mg/(kg·d)，2次/d，中間間隔12h。醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字：H33021207)口服，劑量為1mg/(kg·d)，最大服用劑量為60mg/d，病情減輕2周后逐漸減量，每2周減5mg/d，減至10mg/d后降低為每2周減量2.5mg/d。觀察組在此基礎上增加雷公藤多苷片(浙江普洛康裕天然藥物有限公司，國藥準字：Z33020778)口服治療，劑量為20mg/次，3次/d，均在餐前服用。兩組患者均持續治療6個月。

1.3 觀察指標 (1)臨床療效[2]：有效為經治療后尿蛋白定量<0.3g/d，血清白蛋白>35g/L，未發生腎功能損傷、水腫等臨床癥狀消失；有效為尿蛋白定量下降幅度>50%，臨床癥狀有所緩解，腎功能穩定；無效為臨床癥狀未改善，腎功能惡化。(2)腎功能：分別收集患者24h尿混勻，取2ml采用鄰苯三酚紅法檢測24h尿蛋白定量(UP)，抽取患者空腹靜脈血分離血清，采用肌氨酸氧化酶法檢測血肌酐(SCr)水平、血清白蛋白(ALB)及腎小球濾過率(eGFR)。(3)性激素水平：抽取患者外周靜脈血，分離血清采用血清化學發光法檢測雌二醇(E2)、性激素結合球蛋白(SHBG)、卵泡刺激素(FSH)水平。(4)免疫反應：患者留取中段尿置于無菌容器內，采用酶聯免疫吸附法檢測尿中攻膜復合物(C5b-9)、免疫球蛋白G4(IgG4)水平。(5)不良反應：觀察并記錄兩組患者脊髓抑制、消化道反應、轉氨酶升高不良反應發生率。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效對比 觀察組顯效29例，有效17例，無效3例，其總有效率為93.88%；對照組顯效12例，有效25例，無效11例，其總有效率為77.08%；兩組對比差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者治療前后腎功能對比 治療后觀察組UP、SCr低于對照組，ALB、eGFR高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組腎功能對比

2.3 兩組患者治療前后性激素水平對比 治療后觀察組FSH低于對照組，E2、SHBG高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后性激素水平對比

2.4 兩組患者治療前后C5b-9、IgG4水平對比 治療后觀察組C5b-9、IgG4低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組C5b-9、IgG4水平對比

2.5 兩組患者不良反應情況對比 對照組發生脊髓抑制1例，消化道反應2例，轉氨酶升高1例，其不良反應發生率為8.33%；觀察組發生脊髓抑制0例，消化道反應1例，轉氨酶升高1例，其不良反應發生率為4.08%；兩組對比差異無統計學意義(P<0.05)。

3 討論

IMN疾病屬于非炎癥性自身免疫性疾病，其典型病理特征表現為腎小球上皮下免疫復合物和補體顆粒沉積，毛細血管襻增生、增厚。目前對于IMN疾病治療應治療腎病綜合征和減低蛋白尿為主，避免疾病進展至終末期。醋酸潑尼松片是一種腎上腺皮質激素類藥物，其通過對結締組織增生的抑制，可減少吞噬細胞、白細胞在炎性部位的集聚現象；同時還可抑制溶酶體酶釋放、炎癥介質合成及炎癥細胞吞噬作用，進而減輕患者機體原發性免疫反應[3]。他克莫司屬于高度免疫抑制性大環內脂類藥物，其通過與FKBP12蛋白相結合，以異力抗作用進入細胞內可與相關受體蛋白相結合生成復合物，該類復合物通過對神經鈣蛋白酶活性抑制，可直接影響T淋巴細胞基因的轉錄過程，最終延緩白細胞介素-2等細胞因子的合成，進而達到阻滯T細胞增生、激活的作用，有效調節患者機體免疫循環、降低免疫反應程度；他克莫司還可在TRPC6-CaN-NFAT兩個位點發揮良好效果，進而降低患者尿蛋白含量，提高腎小球濾過率，促進腎功能的恢復[4]。而他克莫司常規劑量為0.1mg/(kg·d)，如長時間使用該劑量，可達到一定的治療效果，但會對T淋巴細胞過度抑制并產生轉氨酶異常升高、肌力抽搐、頭暈等機體排斥反應，進而影響預后效果。對照組采用小劑量他克莫司和潑尼松治療，可有效改善患者腎功能，但對尿C5b-9、IgG4改善效果不顯著。

本文結果顯示，觀察組UP、SCr、ALB、eGFR、C5b-9、IgG4水平均優于對照組，提示經雷公藤多苷聯合小劑量他克莫司+潑尼松治療，可有效改善患者腎功能，降低尿C5b-9、IgG4水平。雷公藤多苷是一種具有較強免疫抑制和抗炎效果的藥物，在抗炎方面，可拮抗多種炎癥介質釋放；在免疫抑制方面可有效抑制延遲變態反應和T淋巴細胞功能，同時還可抑制細胞核轉錄因子的生成，降低白細胞介素-1的分泌，阻滯抗原刺激和分裂源的T細胞繁殖、分裂，進而顯著降低患者機體免疫反應。雷公藤多苷是在雷公藤根內提取的活性制劑，其可有效抑制體液免疫和細胞免疫，減低抗原抗體復合物在腎小球上皮細胞下的沉積，充分保持腎小球基底膜結構和功能的完整性，進而有效抑制C5b-9、IgG4產生，提高腎小球濾過率，降低足細胞的損傷程度，促進腎功能恢復正常[5]。本文結果顯示，FSH、E2、SHBG、總有效率、不良反應發生率均優于對照組，三種藥物聯合治療通過不同流程和多靶點對患者機體內B淋巴細胞、T淋巴細胞活性進行抑制，可增強患者機體內激素受體的敏感性，降低性激素用量，減輕性腺結構的損傷程度，對患者性激素水平影響較小，進而減少轉氨酶升高、脊髓抑制等不良反應，提升臨床療效，安全性高[6]。

綜上所述，小劑量他克莫司聯合雷公藤多苷對成人IMN患者治療，可顯著改善患者腎功能，降低C5b-9、IgG4水平和足細胞損害程度，對性激素水平影響較低，安全性高，提高臨床療效。