從“絡風內動”病機學說探討支架內再狹窄和支架內血栓形成的防治

李 瑤，王達洋，王 顯，2

目前，經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)已成為治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的主要手段。隨著藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)的出現以及支架設計的不斷更新和發展，雖然支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)的發生率已有明顯下降，但支架內血栓形成(in-stent thrombosis，IST)的風險呈上升趨勢，同時DES防治ISR的長期有效性仍值得進一步探討，這大大限制了DES的臨床應用。藥物涂層球囊(drug-coated balloon，DCB)契合了“介入無置入”的理念，無疑為心血管介入領域提供了一個極具前景的治療方式。

1 冠狀動脈支架置入術后并發癥

1.1 冠狀動脈支架置入與ISR、IST的形成機制 ISR是冠狀動脈支架置入術后主要不良事件之一，其形成原因包含了生物、機械、技術以及病人自身相關的復雜因素等[1]。冠狀動脈在置入支架后，支架梁會不可避免地損傷血管內皮及內側彈力板，甚至嵌入中膜，刺激內皮細胞(endothelial cell，EC)釋放內皮素等促炎因子的同時激活巨噬細胞，并募集白細胞向損傷血管局部浸潤。此外，血液中的血小板可聚集在支架梁上形成微血栓，并釋放血小板源性生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)等，中膜血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)則會被活化，由收縮表型轉化為合成表型，并大量增殖；合成表型的血管平滑肌細胞具有強大的合成分泌功能，可分泌大量以膠原為主的細胞外基質(extra-cell matrix，ECM)[2]，從而導致新生內膜增生和血管重塑，最終導致ISR。因此，可以認為介入治療將增加冠狀動脈血管置入損傷的風險，并且對冠狀動脈血管產生長期刺激，由于炎癥級聯反應和細胞募集的激活，致使ISR的發生，這是冠狀動脈血管內皮損傷過度修復的結果。

為抑制支架植入后的內膜增生，DES應運而生。這一類具有抗炎、抗氧化、抑制平滑肌細胞增殖與遷移作用，而不引起全身毒性反應的新型支架的應用，其載藥涂層通過作用于細胞周期的不同時相抑制細胞增殖，能夠抑制平滑肌細胞過度增殖所致的晚期ISR，但同時也抑制了內皮細胞的增殖，使得內皮細胞功能失調，阻礙了正常內皮化的進程，支架小梁未完全被內皮覆蓋則成為體內持續的致血栓因素，使得纖維蛋白在局部持續而廣泛的沉積。DES藥物涂層的聚合物載體可產生對冠狀動脈血管局部的致炎性反應，并參與冠狀動脈血管局部平滑肌細胞的分化與增殖。因此，DES所誘導的慢性炎癥和內皮炎癥延遲修復可能在其晚期ISR及IST中扮演著重要角色[3-4]。DES所導致的再狹窄組織內的新生動脈硬化改變更早、更常見，這也意味著其支架周圍存在的炎癥反應更加強烈與頻繁，增加了支架內新生動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性，更易導致IST[5]。

1.2 炎癥反應是PCI術后并發癥的病理生理關鍵 目前炎癥機制已被證實是ISR形成的主要核心機制之一，貫穿了ISR形成的始終[6]。該過程中冠狀動脈內皮損傷、炎癥反應和新生內膜增生三者相互滲透，是一個動態演變的過程，其中炎癥反應程度與新生內膜厚度有相關性，血管壁炎癥會驅動平滑肌細胞的增殖遷移及表型改變[7]，直接構成因果關系。此外，許多與血管炎癥程度高度相關的炎癥標志物被證明可作為ISR的可能風險預測指標[8-9]。

冠狀動脈支架的置入使得血管內皮處于慢性炎癥的狀態，這無疑會導致內皮細胞功能的失調并伴隨著高分泌狀態，使得血管保護分子的有效性和抗氧化性下降，但促進了炎性介質和炎性細胞的釋放，從而加重平滑肌細胞和內膜的增殖和遷移，并影響細胞外基質的合成，促進再狹窄的發展。手術損傷深達中膜時，血管內皮細胞被破壞，暴露出內皮下組織，釋放黏連蛋白如血管性假血友病因子(vWF)，啟動細胞-配體間的黏附反應，血小板活化，釋放血栓素A2(TXA2)、5-羥色胺、二磷酸腺苷(ADP)及血小板因子等，使得血小板進一步聚集黏附于血管損傷處，形成血栓。血小板活化可釋放包括化學因子和絲裂原等物質會刺激中層平滑肌細胞的遷移和增殖，從而導致一系列血管損傷的修復反應，引起管腔狹窄。內皮受損還會產生黏附分子，誘導單核-巨噬細胞活化并分泌炎性因子等協同白細胞向內皮受損處浸潤，炎癥網絡的激活將平滑肌細胞活化進入增殖分裂G1期，遷移至破損內膜下，促使細胞外基質合成和膠原暴露，導致ISR的發生[10-11]。DES藥物涂層的聚合物載體可產生對冠狀動脈血管局部的致炎癥反應及超敏反應，使得血管內膜愈合延遲，導致再內皮化不全及內皮功能不良，最終致使IST。可見，這是多環節共同作用從而引發的長期慢性炎癥的動態過程，炎癥反應是PCI術后并發癥的病理生理關鍵。

2 “絡風內動”病機學說

“絡風內動”病機理論是王顯教授針對急性冠脈綜合征發病急驟、臨床表現變化迅速多端、類似于中醫“風證”這些特點及長期臨床治療觀察結果所總結凝練出的病機學說[12]。在冠狀動脈支架置入術并發癥的發生過程中，同樣具有類似于中醫理論“風”的特征，因此，也可將“絡風內動”病機學說拓展應用于冠狀動脈支架置入術并發癥的診治。

2.1 “絡風內動”含義簡釋 對于“絡風內動”病機理論實質的闡述不外乎“絡”與“風”兩端。“絡”即絡脈。《靈樞·脈度》有云：“經脈為里，支而橫者為絡”，即絡脈是經脈系統中細小的分支。絡脈是氣血津液輸布環流的樞紐與通路，其正常生理狀態是調達舒暢、充盈滿溢以實現機體的新陳代謝，其病理狀態具有“多虛、多瘀、多變”的病理特點，易入難出，易積成形，這常常是疾病發展過程的中心環節。“風”概括了不穩定的發病特征。《黃帝內經太素》云：“風者，百病之長也，至其變化，乃為他病也”。風者善行數變，病邪發無定時，難以預知，一旦發生，變化多端。《素問》：“經有常色而絡無常變也”，由此可見，絡脈為病的多變性，故而絡脈為病具有與風邪致病相似的特點。“內動”概括的是病情傳變的趨向與特點。如《素問·陰陽應象大論》：“風勝則動”，《素問·六元正紀大論》：“風以動之”，強調了“風”這一病機的不穩定特征。因此，從字面上理解，“絡風內動”可以理解為“絡脈生風，異動于內”。

“絡風內動”根據“風”的生成及發病特征，分為熱毒生風(實證)、絡虛風動(虛證)、外風引動內風(虛實夾雜證)3個方面[13]，凡是絡脈為病臨床出現的動風征象皆可稱之為“絡風內動”。該假說的提出為中醫藥治療心血管疾病開辟了新的思路和視野，并對心血管疾病的防治有著十分重要的指導意義。

2.2 “絡風內動”病機學說實質及科學內涵 本團隊在實踐之中不斷地發掘“絡風內動”病機學說的科學內涵，進行了一系列的基礎、臨床研究，認為“絡風內動”病機學說涵蓋了動脈粥樣硬化斑塊中局部的炎癥反應、斑塊內毛細血管增生以及冠狀動脈痙攣及微循環病變[14]。血漿炎性因子的單獨或交互作用是“絡風內動”病機理論的病理生理學實質[12，15-17]，既往本團隊進行的一系列基礎及臨床研究從血管穩態以及血管重構的角度初步證實血管病變是一個從結構到功能，涉及神經、體液、免疫、炎癥等活性因子的相互作用和相互調節的復雜網絡。

3 “絡風內動”與炎癥反應的相關性

基于對ISR與IST的病理生理學的認識以及對近年來中醫藥對于支架置入術后并發癥認識的總結分析，認為二者的形成機制與“絡風內動”具有高度的相關性，這可能是中西醫理論體系與支架置入術后并發癥診療良好的契合點。

3.1 從“絡風內動”病機學說認識PCI術后并發癥 PCI術后并發癥根據其臨床表現及發病特點歸屬為中醫學“胸痹心痛”“真心痛”的范疇。本研究認為ISR、IST屬絡脈為病，病位在心絡，而“風動”是其核心病機。在冠狀動脈(心絡)粥樣硬化斑塊形成過程中，痰瘀阻結于絡脈；或因熱毒生風，或由絡虛風動，風邪已成，伏而不動，此即“伏風”；冠狀動脈支架的置入，引動伏風，風邪走竄，橫逆經脈，并與痰濁、血瘀相互搏結，血脈凝滯，脈道不利，故而在局部可見內膜增生，進而脈絡瘀阻，心脈痹阻不通。中醫“風邪”屬無形邪氣，無法用肉眼觀察，但可通過其外在表現發現“風”的蹤跡。ISR、IST的發生發展具有變化多端、難以預知的特點，臨床上尚缺少較為敏感的指標以及特異性指標，這同“風邪”致病具有異曲同工之處。PCI術后病人痰、瘀、毒相搏結，痹阻心脈，一旦引動，病情突變，容易出現心絞痛、心律失常、心肌梗死等心血管事件，這是由于PCI術后持續存在的炎癥反應誘發了不穩定斑塊的破裂并促進了血栓的形成。臨床上病人往往起病十分隱匿，臨床癥狀常突然加重且癥狀表現多變。臨床上所采用的Mehran分型將ISR分為4型，冠狀動脈造影可見ISR病變形態的不規則，IST病人常常會因為冠狀動脈突然的堵塞而死亡，從ISR、IST癥狀和病理生理過程來看皆具有“風”的特性。

3.2 “絡風內動”與炎癥反應的內在聯系 炎癥反映整個病理過程都與“風”的性質類似，并非是簡單的靜態累積，而是一系列動態的病理變化，亦符合本團隊既往對“風”相對應的病理生理學本質認知的觀點，即炎性因子的單獨或交互作用。PCI術作為強力炎癥刺激因素激活支架治療段血管級聯炎癥反應，大量的炎性細胞、白細胞、單核巨噬細胞在冠狀動脈受損部位聚集，加之內皮細胞、平滑肌細胞等在各種趨化因子、黏附因子的作用下密集成團，構成了一個相對集中的炎癥微環境，在此微環境下，血管內皮功能失調伴隨著單核巨噬細胞浸潤，進一步加重了局部血管損傷，最終炎癥活化的平滑肌細胞發生增殖遷移，引發ISR[18]，炎癥反應、血小板活化和不良免疫反應等異常的血管反應則會導致IST的發生，這也符合“絡風內動”炎癥微環境的科學內涵。從中醫學角度講，炎癥反應是毒邪為患、正邪交爭的表現。炎癥反應過程中所產生的各種細胞因子、炎性因子、黏附因子等均屬于中醫“內生毒邪”的范疇。在ISR與IST形成過程中，炎癥反應呈動態演變之勢，動態視野下提出的“絡風內動” 更能貼切地形容PCI術后冠狀動脈炎癥反應的病理生理過程，可為臨床實踐提供新思路。

4 從“風”論治PCI術后并發癥初探

4.1 “風藥”論治PCI術后并發癥的理論與實踐 “風藥”指具有風木屬性的一類藥物，大多屬質輕味辛之品，內含芳香通竅之氣，具有辛散溫通、輕揚竄透之功。“風藥”亦稱之為“動藥”，具有“升、散、行、透、動”的特點。目前，通過“風藥”抑制炎癥反應，從而抑制ISR，進而干預IST已有諸多探索，詳見表1。對于PCI術后并發癥的防治，應當以控制相關危險因素為基礎，將抑制“炎癥反應”作為切入點，通過對炎性因子的表達進行有效干預，調節炎性因子釋放，是減少PCI術后并發癥的有效途徑。從抗炎的角度篩選有效的“風藥”來對炎癥反應網絡中的一些關鍵因素進行干預，運用“息風通絡”法來抑制炎癥反應，多靶點、多方位的調節可達到連鎖反應的效果，這可以彌補當前西藥治療的不足。根據中醫基礎理論中“取象比類”的思維方法，炎性介質是在對炎癥進行誘導與調控反應中重要的因素，刺蒺藜、川芎、天麻等隸屬于“風藥”范疇的中藥具有一定的調節炎性介質及降低炎癥反應的作用[19]。此外，葉天士提出“久病入絡”，提出蟲藥入絡逐瘀，活血止痛通絡之法，蟲性善行而搜剔，蟲類藥隸屬于搜風通絡藥的范疇。現代藥理學研究表明，全蝎、水蛭、蜈蚣等可通過抑制凝血酶、溶解纖維蛋白等炎癥反應的多個環節和途徑起到抑制炎癥細胞聚集的作用[20]。

表1 “風藥”單藥抗炎機制

4.2 絡風寧0號(Luofengning-0，LFN-0)復方中藥單體介入器械的探索 根據“絡風內動”病機學說，王顯教授提出了支架涂層藥物洗脫這一創新的中藥給藥途徑，并帶領團隊研制了以中藥紅豆杉提取物紫杉醇及水蛭提取物水蛭素組成的絡風寧0號中藥單體涂層復合物[26-27]。該方中紅豆杉能祛風解毒，水蛭能破血逐瘀，契合了“絡風內動-心脈瘀阻”的核心病機。以絡風寧0號為涂層的心衡支架已完成了臨床前評價，并表現出了良好的抗再狹窄及抗炎的作用[28-29]。目前，本團隊也已開展了基于絡風寧0號涂層的生物可降解支架的研發，并初步取得了較好的進展。

目前，隨著球囊折疊技術和藥物涂層方法的不斷改進，DCB逐漸廣泛應用于臨床，球囊擴張時藥物能夠快速轉移，藥物的釋放量精準可控且在血管局部的分布會更均勻，球囊釋放后藥物在血管壁的附著也會更加牢固。DCB克服了PCI術后并發癥的諸多風險，以其獨特的優勢在介入領域有著極大的應用價值。而絡風寧0號DCB的體內研究也已表明絡風寧0號的紫杉醇釋放速率甚至優于目前市面上最為常用的Sequent Please藥物球囊，具有巨大的潛在價值[30]。

在機制方面，本團隊既往的體外實驗研究結果表明，絡風寧0號可通過Toll樣受體4(TLR4)/髓樣分化因子88(MyD88)/NF-κB 途徑抑制由脂多糖(LPS)誘導的血管平滑肌細胞炎癥反應及增殖[31-32]，佐證了“絡風內動”病機學說在ISR防治中的理論價值。同時，這也是通過抗炎防治PCI術后并發癥領域所取得的新突破。

5 小 結

PCI術后并發癥的發病機制與“絡風內動”病機學說多有契合，因此，“絡風內動”病機學說將為中西醫結合防治PCI術后并發癥帶來新的思路，可改善PCI病人的遠期臨床預后。本團隊也將進一步基于該理論開展臨床及基礎研究，以期為“絡風內動”病機理論擴展應用提供依據。