培塞利珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的療效與安全性Meta分析*

付禮亞，劉 鑫，鐘小燕，楊旭平，黃毅嵐△

（1.西南醫科大學附屬醫院藥學部，四川 瀘州646000；2.四川省南充市中心醫院藥學部，四川 南充 637000）

銀屑病是一種由遺傳與環境共同作用的自身免疫介導的慢性炎性皮膚病，其中斑塊狀銀屑病最常見［1?2］。部分患者對甲氨蝶呤、環孢素等傳統藥物治療方案，序貫療法，物理療法等耐受性差、療效不佳，生物制劑治療越來越備受關注［3?6］。培塞利珠單抗是一種抗腫瘤壞死因子?α（TNF?α）的聚乙二醇人源化的Fab片段，于2018年獲得美國食品藥物管理局（FDA）批準上市，可皮下給藥，用于治療中重度斑塊狀銀屑病［7］。2019年7月，培塞利珠單抗注射液于我國上市，批準用于治療類風濕關節炎及克羅恩病，但適應證未含中重度斑塊狀銀屑病。本研究中采用系統評價法評價了培塞利珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的療效和安全性，為擴大其治療范圍及促進臨床合理用藥提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

研究類型：培塞利珠單抗治療斑塊狀銀屑病的隨機對照試驗（RCT）。

研究對象：患有斑塊狀銀屑病；年齡>18歲，性別不限；累及體表面積（BSA）≥10%，銀屑病皮損面積和嚴重度指數（PASI）≥12。

干預措施：試驗組給予培塞利珠單抗200 mg或400 mg皮下注射；對照組給予安慰劑。

結局指標：主要結局指標包括銀屑病面積和嚴重程度指數（PASI）評分較基線減少75%的患者比例（PASI 75）、PASI評分較基線減少90%的患者比例（PASI 90）；次要結局指標包括醫師全面評估指標（PGA）為0或1（清除或幾乎清除）的患者比例（PGA 0/1），總的不良反應發生率，嚴重不良反應發生率，以及咳嗽、上呼吸道感染、瘙癢發生率等。

1.1.2 排除標準

非RCT試驗；未提供相關結局指標的文獻；Ⅰ期臨床試驗；綜述、動物實驗、會議論文、病例報告。

1.2 檢索策略

計 算 機 檢 索PubMed，Embase，The Cochrane Li?brary，以及中國知網、維普、萬方等數據庫及臨床試驗網站（ClinicalTrials.gov）。檢索時限為自建庫起至2021年5月。英 文 檢 索 詞 為“Certolizumab Pegol”“CDP870”“Cimzia”“plaque psoriasis”“moderate to severe plaque psoriasis”“chronic plaque psoriasis”，中文檢索詞為“培塞利珠單抗”“賽妥珠單抗”“銀屑病”“牛皮癬”“斑塊狀銀屑病”。

1.3 文獻篩選、數據提取與文獻質量評價

由2名研究員根據納入和排除標準篩選文獻，如遇分歧則由第三名研究員裁決。提取數據包括作者、發表年份、治療周期、患者基本情況、干預措施、結局指標等。根據Cochrane系統評價員手冊5.1.0提供的偏倚風險評估工具評價納入研究的質量，包括隨機序列生成方法，分配隱藏方法，是否采用盲法，退出/失訪，結局數據是否完整，選擇性報告研究結果，其他偏倚來源；并采用改良的Jadad量表對文獻質量進行評分。

1.4 統計學處理

采用RevMan 5.3軟件進行統計學分析。異質性分析采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.1，并結合I2進行判斷，若各研究間不存在異質性（P>0.1，I2≤50%），則采用固定效應模型分析；反之，則采用隨機效應模型分析。對出現的異質性分析及其可能的來源進行亞組分析。計數資料采用相對危險度（RR）及其95%置信區間（95%CI）表示。P<0.05為差異有統計學意義。用倒漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共得到文獻481篇，經篩選，最終納入4篇［8?11］，共5個RCT，包括1 153例患者。發表語種均為英文。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig.1 Flow chart and results of literature screening

2.2 納入文獻特征

納入4篇文獻均為RCT，均皮下注射培塞利珠單抗治療斑塊狀銀屑病。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

2.3 納入研究的質量評價

納入的5項研究［8?11］均為隨機、雙盲臨床試驗；4項研究［8?10］描述了隨機序列產生的具體方法；3項研究［3，10］描述了分配隱藏方法；5項研究［8?11］均報道了退出和失訪例數，且Jadad評分均不低于5分。納入研究的質量評價見表2。

表2 納入研究的質量評價Tab.2 Quality evaluation of included studies

2.4 Meta分析結果

療效：5項研究［8?11］均報道了PASI 75，PASI 90，PGA 0/1，各研究間無顯著異質性（P=0.91，0.97，0.97，I2=0，0，0），均采用固定效應模型進行Meta分析。與安慰劑組比較，培塞利珠單抗組患者的PASI 75顯著改善［RR=12.44，95%CI（8.73，17.74），P<0.000 01］，PASI 90顯著改善［RR=26.26，95%CI（13.55，50.90），P<0.000 01］，PGA 0/1顯著改善［RR=23.20，95%CI（13.26，40.60），P<0.000 01］。不同劑量亞組分析結果顯示，培塞利珠單抗200 mg劑量組患者的上述指標均顯著改善［RR=13.01，95%CI（7.88，21.47），P<0.000 01；RR=23.59，95%CI（9.25，60.12），P<0.000 01；RR=19.06，95%CI（8.94，40.63），P<0.000 01］；400 mg劑量組上述指標均顯著改善［RR=11.89，95%CI（7.19，19.64），P<0.000 01；RR=28.97，95%CI（11.35，73.91），P<0.000 01；RR=28.27，95%CI（12.30，64.98），P<0.000 01］。詳見圖2至圖4。

圖2 培塞利珠單抗vs安慰劑PASI 75的Meta分析森林圖Fig.2 Forest plot of Meta-analysis：Comparison of PASI 75 between certolizumab pegol and placebo

圖4 培塞利珠單抗vs安慰劑PGA 0/1的Meta分析森林圖Fig.4 Forest plot of Meta-analysis：Comparison of PGA 0/1 between certolizumab pegol and placebo

安全性：5項研究［8?11］報道了總的不良反應，各研究間無顯著異質性（P=0.78，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，培塞利珠單抗組總的不良反應發生率與安慰劑組相當，差異無統計學意義［RR=0.97，95%CI（0.89，1.06），P=0.52］；不同劑量亞組分析結果顯示，與安慰劑組比較，培塞利珠單抗200 mg和400 mg劑 量組 差 異 相 當［RR=0.93，95%CI（0.82，1.05），P=0.24；RR=1.02，95%CI（0.90，1.15），P=0.78］。結果見表3和圖5。

圖5 培塞利珠單抗vs安慰劑總的不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig.5 Forest plot of Meta-analysis：Comparison of the total incidence of adverse reactions between certolizumab pegol and placebo

表3 不同劑量亞組培塞利珠單抗與安慰劑的安全性結局指標的Meta分析結果Tab.3 Meta-analysis of safety outcome indicators between certolizumab pegol subgroups with different doses

2.5 發表偏倚分析

對培塞利珠單抗與安慰劑PASI 75的結局指標進行發表偏倚分析，結果顯示，各點均分布在倒漏斗圖范圍內，但倒漏斗圖呈一定的偏態分布，提示本研究可能存在發表偏倚，可能與納入文獻數量較少、樣本量較小有關。詳見圖6。

圖6 培塞利珠單抗vs安慰劑PASI 75的Meta分析倒漏斗圖Fig.6 Funnel plot of Meta-analysis：Comparison of PASI 75 between certolizumab pegol and placebo

3 討論

TNF?α抑制劑是近年來治療中重度斑塊狀銀屑病的重要方法［2，12］。樹突狀細胞激活，會產生和分泌過多的TNF?α和白細胞介素（IL）?23［13］，IL?23誘導幼稚T淋巴細胞分化為Th17［14］。活化的Th17細胞產生過量的IL?17和IL?22。TNF?α，IL?17，IL?22可激活角質形成細胞，促進表皮增生，聚集炎性細胞如中性粒細胞［14］。此外，TNF?α可激活樹突狀細胞，不斷加重炎性反應［15］。TNF?α在銀屑病的發病機制中起關鍵作用，通過刺激和維持炎性反應，參與疾病的初始階段和慢性持續階段。

圖3 培塞利珠單抗vs安慰劑PASI 90的Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta-analysis：Comparison of PASI 90 between certolizumab pegol and placebo

培塞利珠單抗是一種無Fc片段的人源化抗TNF?α單克隆抗體，可與體內TNF?α結合，阻斷炎性因子發揮作用，在治療中重度斑塊狀銀屑病方面療效好，且不良反應少。此外，培塞利珠單抗相比于其他TNF?α制劑出現注射部位疼痛的概率更低［13，16］。由于培塞利珠單抗缺乏Fc區，在懷孕期間幾乎不通過胎盤屏障，當其用于妊娠婦女時，不會對妊娠婦女和胎兒造成損害，如有臨床需要可在妊娠期間全程使用［17?18］。通過皮下注射給藥，治療中重度斑塊狀銀屑病的用藥方案為：成人起始劑量為第0，2，4周分別給予400 mg（皮下注射2次，每次200 mg），初始治療一段時間后，200 mg每2周1次；維持給藥可考慮400 mg，每4周1次［13］。本研究結果顯示，培塞利珠單抗在PASI 90，PGA 0/1，PASI 75方面的療效均顯著優于安慰劑（P<0.05）。LEBWOHL等［9］的研究結果顯示，大劑量培塞利珠單抗可能對中重度斑塊狀銀屑病的療效更好。

本研究結果表明，培塞利珠單抗不良反應輕微，與安慰劑比較差異不顯著；嚴重不良反應方面也未發現新的問題。但本研究中納入的研究數量較少，結局指標較少，可能會對研究結果造成影響；此外，在療效及安全性方面，并未與其他治療藥物進行直接比較，應在后續研究中進行探討。

綜上所述，培塞利珠單抗治療中重度慢性斑塊狀銀屑病療效優于安慰劑。其不良反應輕微，可耐受。對于使用傳統系統治療藥物治療無效的患者，可選用培塞利珠單抗。