心房顫動患者合并抑郁狀態的研究進展

張 博 張智勇 李奕宏 李襯襯 金一諾

1 佳木斯大學研究生部 154007； 2 無錫市人民醫院健康管理中心； 3 佳木斯大學附屬第一醫院心血管內二科

心房顫動(Atrial fibrillation，AF)是最常見的心律失常形式之一，影響全球近6 000萬人口[1]，其發病率和患病率在過去20年中幾乎呈線性增長，AF相關死亡人數也顯著增加。基于社會人口增長和老齡化進程加快，在未來30年中AF的危害性將持續增加。到2050年，AF或許導致42.7萬人死亡，而其發病率和患病率也將增加63%，造成巨大的社會經濟負擔[2]。在臨床上有20%～30%的抑郁狀態患者為慢性病程，造成長期慢性疾病的預后更差[3]。大量報道提出了AF與抑郁狀態之間存在相互關聯的假設，證明兩者相互促進，極大地降低了患者的生活質量。本文旨在闡述近年來AF患者合并抑郁狀態的現狀、患者的抑郁狀態對AF病情的影響及兩者之間相關的主要病理生理機制，為AF患者合并抑郁狀態的管理提供一定的理論基礎。

1 AF患者合并抑郁狀態的現狀

在當前的生物—心理—社會醫學模式下，患者健康管理過程中的心理狀態開始受到廣泛的關注，越來越多的研究對AF患者進行抑郁狀態的篩查和評估。Rewiuk等[4]研究結果表明參與者自我報告的AF病史增加其42%的抑郁狀態發生率，多因素回歸分析表明AF是抑郁狀態的獨立預測因子。此外，該研究還表明AF是除卒中外抑郁狀態的最強心血管危險因素。Polikandrioti等[5]采用訪談法，使用醫院焦慮和抑郁量表對170名確診為永久性AF的患者進行抑郁狀態評估，結果表明20.2%的患者患有高度抑郁狀態。隨后，其在另一項研究中再次使用該量表對215名AF住院患者進行抑郁狀態的問卷調查，結果表明29.5%的患者受到抑郁狀態的困擾[6]。上述研究結果表明抑郁狀態是AF常見的合并癥，然而，近半數的AF患者對自身的抑郁狀態并不知情[7]。因此，在AF患者的管理過程中，有必要對患者進行常規的抑郁狀態篩查和評估，這將有助于高危人群的及時檢出，做到防治結合，守護患者身心健康。

2 抑郁狀態與AF之間的關系

2.1 抑郁狀態對AF發生的影響 AF和抑郁狀態之間的關系是雙向的，在AF增加患者抑郁狀態發生率的同時，患者的抑郁狀態也增加AF的發生風險。Kim等[8]納入500余萬人，其中有近15萬人曾被診斷為抑郁癥。隨訪期間，不伴抑郁狀態的人被診斷為AF的發生率為1.86/(1 000人·年)；在伴有抑郁狀態的人中，發生率為4.37/1 000人年，證明抑郁狀態與新發AF的風險顯著相關，并且上述研究結果在10年的隨訪中顯示出穩定的差異。此外，該研究中有5萬余人的抑郁狀態反復發作，這些人群新發AF的發生率為5.55/(1 000人·年)，表明抑郁狀態反復發作的人新發AF的風險更高。Fenger-Gr?n等[9]按1∶5的比例比較了2000—2013年間所有開始抗抑郁藥物治療的丹麥人與普通人群的AF發生風險，結果顯示0.4%的患者在抗抑郁藥物治療前30d至治療后30d期間被診斷為AF。Cox回歸分析表明在第1個月內，抗抑郁藥物治療使發生AF的風險增加了3倍，然而，在開始抗抑郁藥物治療前1個月，發生AF的風險更高。但該關聯在抗抑郁藥物治療開始后2～12個月內逐漸減弱。Garg等[10]研究結果Cox回歸分析表明抑郁狀態和使用抗抑郁藥物分別與發生AF的風險增加34%和36%相關。根據上述研究結果表明患者的抑郁狀態將有助于AF的發生。因此，在關注AF相關軀體風險因素和不良生活方式的同時，患者的心理風險因素可能需要得到同樣的注意，并進行適當的干預，減少抑郁狀態對患者的負面影響，真正做好患者的健康“守門人”。

2.2 抑郁狀態對癥狀負擔和生活質量的影響 患者的抑郁狀態與AF患者的癥狀負擔之間有著重要的相關性。眾所周知，AF易伴有虛弱等合并癥，因此除AF自身癥狀之外，抑郁狀態還會導致AF的合并癥相關癥狀加重。Zenger等[11]研究結果多因素分析表明患者的抑郁狀態是AF癥狀惡化的危險因素。Uchmanowicz等[12]使用蒂爾堡虛弱指數、老年抑郁量表和醫院焦慮抑郁量表分別評估了老年AF患者虛弱狀態與抑郁狀態。結果表明老年AF患者普遍伴有虛弱狀態，此外，老年抑郁量表表明51%的AF患者伴有抑郁狀態，醫院焦慮抑郁量表顯示調查的患者中28%伴有抑郁狀態。單因素分析結果表明抑郁狀態的嚴重程度與總體以及身體和社會方面的更嚴重的虛弱狀態呈顯著正相關。多因素線性回歸分析表明AF患者的老年抑郁量表評分可以預測虛弱狀態。該研究證明抑郁狀態可能導致老年AF患者虛弱狀態的發生或加重虛弱狀態相關的癥狀。抑郁狀態同樣影響患者的生活質量。Gisi等[13]對260名參與者分別進行抑郁狀態和生活質量的評估，多因素線性回歸分析提示伴有中度抑郁狀態的患者生活質量評分顯著降低。而且患者健康問卷評分每增加1分，生活質量總分和單項領域得分都將持續下降。一項大型多中心前瞻性研究中，Abu等[14]對≥65歲的AF患者進行了超過1年的隨訪，約1/4的患者報告有輕度/中度的焦慮或抑郁狀態，使用AF特異性生活質量量表評估患者的生活質量，結果表明20%的患者發生具有臨床意義的總體生活質量減低。多因素回歸分析結果表明有輕度/中度抑郁狀態的患者比沒有抑郁狀態的患者更有可能經歷有臨床意義的生活質量下降。

2.3 抑郁狀態對干預措施的影響 華法林在AF抗凝方面效果顯著，但相關研究表明抑郁狀態會影響其療效且增加出血合并癥等不良事件的發生風險。Rizzi等[15]研究結果顯示不伴抑郁狀態的患者平均治療范圍內時間(Time in therapeutic range，TTR)為60%，而伴有抑郁狀態者為54%，此外，后者TTR<50%的可能性是前者的1.3倍，并且伴有抑郁狀態的患者更有可能處于最低(≤25%)TTR范圍，降低華法林的治療效果。Michal等[7]研究結果顯示患者抑郁狀態的發生率為16.2%，且抑郁狀態與較低的TTR值和治療性國際標準化比值高于目標范圍的頻率更高有關。Cox多因素回歸分析表明抑郁狀態是AF患者臨床相關出血和全因死亡率的強有力預測指標(獨立于生物和社會風險因素)，具有臨床顯著抑郁狀態的個體臨床相關出血風險增加57%且個體死亡風險增加54%。相較不伴有抑郁狀態的個體，死亡風險增加1.77倍，且每增加1分，死亡率就會增加22%。此外，Park等[16]研究結果表明患者的抑郁狀態會影響其服藥依從性，抑郁程度越高，服藥依從性越差。

新型口服抗凝藥是目前臨床上廣泛應用的預防血栓形成的藥物，在引入新型口服抗凝藥后，口服抗凝藥的總體使用率顯著增加，且與抑郁狀態相關的口服抗凝藥治療使用不足的情況有所減少[17]，但其影響仍然不能被忽略。Jaakkola等[18]納入2007—2018年期間在芬蘭確診AF且伴有抑郁狀態的患者，評估抑郁狀態是否影響AF患者開始口服抗凝藥(尤其是新型口服抗凝藥)的治療。研究結果表明在整個隨訪期間，盡管口服抗凝藥覆蓋率顯著提高，但伴有抑郁狀態的患者與不伴抑郁狀態的患者相比，口服抗凝藥的使用率始終較低。Teppo等[19]研究結果表明隨著時間的推移，使用新型口服抗凝藥的持續性顯著降低，尤其是在伴有抑郁狀態的患者中。該研究還表明患者在中斷口服抗凝藥治療后，與不伴抑郁狀態的患者相比，伴有抑郁狀態的患者不太可能恢復口服抗凝藥(無論是華法林還是新型口服抗凝藥)的使用，進一步降低了伴有抑郁狀態患者的口服抗凝藥總覆蓋率。

導管消融治療是目前AF患者的有效治療措施，但相關研究表明抑郁狀態會對其治療后的結果產生負面的影響。Jia等[20]的一項單中心前瞻性隊列研究，335名接受AF導管消融術且在空白期沒有早期復發的患者被納入分析，結果表明伴有抑郁狀態者心律失常復發率明顯高于不伴抑郁狀態的患者。此外，Risom等[21]研究結果表明高度抑郁狀態與AF急性再入院相關。

總體而言，無論是直接或間接影響，患者的抑郁狀態都在一定程度上加重患者的癥狀，降低了患者的生活質量及治療效果，強調在AF患者管理中針對抑郁狀態的必要性。

3 AF合并抑郁狀態的機制

在AF合并抑郁狀態的機制方面，目前大多數研究工作集中在炎癥及自主神經系統調節上。AF和抑郁狀態的發生具有共同的炎癥標志物參與，且抑郁狀態可以進一步促進炎癥標志物的水平增加，為AF的維持提供有利的條件。Ye等[22]研究結果表明與對照組相比，伴有抑郁狀態的患者C反應蛋白濃度升高，具有疾病特異性和性別特異性且呈線性相關。Lamers等[23]研究結果表明患者的抑郁狀態和白細胞介素-6之間存在一致的橫斷面關聯，伴有抑郁狀態的患者白細胞介素-6水平高于對照組。此外，縱向分析結果表明較高的白細胞介素-6水平可預測女性患者的慢性病程，白細胞介素-6基線水平較高的患者發生抑郁狀態慢性化的風險更大。Tanaka等[24]的一項前瞻性研究中，參與者在基線時均沒有AF史，隨訪期間發現了127例新發AF病例，Cox多因素回歸分析表明高敏C反應蛋白水平升高與AF風險增加顯著相關。

自主神經系統失衡也是導致AF發生的一個重要原因，Wessel等[25]研究結果表明以高交感神經活動和低迷走神經活動為主要特征自主神經系統失衡與AF的發生和維持密切相關。此外，自主神經系統失衡預示著隨后較高水平的C反應蛋白和白細胞介素-6，炎癥標志物也可以預測隨后的自主神經活動[26]。自主神經系統作為炎癥的關鍵調節因子，可能有利于AF合并抑郁狀態的患者治療。Deng等[27]研究結果表明經皮迷走神經刺激通過增加乙酰膽堿分泌而減少了炎癥。Stavrakis等[28]研究納入54名術后患者，并被隨機分配到低水平迷走神經刺激組和對照組。隨訪中，與對照組相比，低水平迷走神經刺激組的術后AF發生率顯著降低且炎癥標志物顯著減少。隨后，Stavrakis等[29]在門診進行了無創性低水平迷走神經刺激的隨機臨床研究，53名陣發性AF患者被隨機分組，接受為期6個月的隨訪。接受低水平迷走神經刺激的患者與對照組相比，AF負擔降低了85%。值得注意的是，這些患者的炎癥標志物水平也有所下降，顯示出了抗炎作用。

綜上所述，AF合并抑郁狀態十分常見。抑郁狀態獨立于主要的軀體危險因素，可以預測AF的發生，降低AF患者的生活質量且參與AF長期慢性病程的預后。AF與抑郁狀態之間的病理生理機制尚不完全明確，但炎癥和自主神經系統失衡很可能充當了兩者之間的重要連接橋梁。總而言之，患者的抑郁狀態在疾病轉歸中的作用日益凸顯，因此，在未來的研究中，應將抑郁等心理風險因素的篩查和干預納入AF患者的管理中，多角度地考慮疾病發展過程中并存的風險因素,可能有助于優化AF患者的臨床結局。