腎性貧血的藥物治療進展*

陳 婷 許麗麗 陳彩合 黃文輝

1 甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院，甘肅省蘭州市 730000； 2 甘肅省人民醫院腎內科

據調查，2015年全球超過7.5億人口受慢性腎臟病(Chronic kidney disease, CKD)影響，嚴重影響其生活質量[1]。貧血為CKD常見并發癥，其發生受多種因素影響,包括EPO缺乏、鐵代謝紊亂、炎癥、HIF通路反饋調節受損等。貧血會降低患者生活質量，增加心血管事件的發生率和死亡率，同時增加醫療成本。傳統治療包括補鐵、注射促紅細胞生成刺激素(Erythropoiesis-stimulating agent, ESA)，嚴重情況下輸注紅細胞。透析結局與實踐模式研究顯示即使大范圍應用ESA治療,我國仍有超過1/3的透析患者血紅蛋白(Hemoglobin, Hb)<100g/L[2]，使ESA和鐵劑需求增加，患者不得不承擔更多風險。

近幾年，用于治療腎性貧血的新型口服藥物——低氧誘導因子脯氨酸羥化酶抑制劑(Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors, HIF-PHIs)于我國和日本上市，該類藥物不僅用藥方便，還具有調節血脂、改善鐵代謝等益處，在糾正腎性貧血方面表現出廣闊的治療前景。鐵調素拮抗劑及激活素等也為腎性貧血的治療帶來了更多的機會。

1 紅細胞刺激生成素

用于治療腎性貧血的ESA主要有3類，包括短效重組人促紅細胞生成素(EPO-α和EPO-β)、長效ESA(達貝泊汀-α)及持續性EPO受體活化劑(CERA)，其半衰期長短不同，給藥時間也存在差異。一項針對日本血液透析患者的臨床研究表明，接受長效ESA治療組相比接受短效ESA組全因死亡風險高了20%[3]。表明不同 ESAs的類型可能對CKD患者的預后有不同影響。

關于ESA治療貧血的Hb靶目標值的經典臨床研究包括CREATE、CHOIR和TREAT等，目前建議Hb靶目標值需控制在115～130g/L之間[4]。其中CHOIR試驗表明Hb達到135g/L時，患者心腦血管事件、中風及死亡風險增加；其事后分析顯示，EPO-α對患者的影響獨立于Hb水平，高劑量EPO會引起更差的心血管預后[5]。據報道，2003年美國約33%的CKD患者在非透析階段接受ESA治療，2014年降至14%，這可能與ESA引起不良反應相關。值得關注的是，最近美國一項觀察性研究發現ESA可能會增加透析患者髖關節骨折風險[6]。瑞典一項納入999例患者的研究發現，EPO不影響eGFR≤60ml/(min·1.73m2)人群的骨折風險，而eGFR在正常范圍內的人群骨折風險增加[7]。雖然，這兩項研究結果相互矛盾，但也提示臨床醫生及患者在使用ESA的過程中需注意骨折風險的發生，尤其對于老年患者和合并腎性骨病的透析患者。

2 補充鐵劑

缺鐵性貧血(IDA)在CKD患者中很常見，非依賴性透析患者約50%存在IDA，透析依賴性患者IDA的患病率更高且更嚴重[8]。多項研究證實無論Hb正常與否，鐵缺乏均會導致乏力、頭痛、心動過速及認知功能障礙等[9]。確診鐵缺乏需行骨髓穿刺活檢術，由于骨髓穿刺術為侵入性檢查，受經濟、患者意愿等影響，臨床難以普及，目前主要以血清鐵蛋白(SF)及轉鐵蛋白飽和度(TSAT)作為診斷鐵缺乏的主要臨床參考指標。

CKD患者胃腸道耐受性減弱，鐵吸收受阻，而且鐵會增加氧化應激，促進腸道損傷和影響腸道微生物群[10]，因此推薦CKD患者靜脈補鐵。但高劑量或反復靜脈補鐵時，可能會加速感染、動脈粥樣硬化及心血管疾病的發生發展；KDIGO指南也不推薦全身活動性感染患者靜脈補鐵[4]。此外，FDA報道，CKD患者靜脈補鐵時已出現近百例過敏反應，約50%發生在首次給藥期間，因此，靜脈補鐵時需檢測患者生命體征，以防過敏反應的發生。

新型鐵制劑似乎為CKD患者IDA更有前景的治療方法。檸檬酸鐵(Ferric citrate, FC)已被證明可改善透析及非透析患者的鐵代謝并糾正貧血[11]，FC可減少透析患者的ESAs和腸外鐵的使用量，而且可降低高磷血癥風險[12]，現已被批準用于CKD患者IDA的治療[13]。此外，另一類通過透析液傳遞的新型鐵劑焦磷酸鹽鐵(Ferric pyrophosphate citrate, FPC)，能更好地維持Hb、TSAT和SF，顯著減少ESA劑量[14]。其他新型鐵制劑還包括麥芽醇鐵和脂質/蔗糖鐵等，目前正處于臨床研究階段。

3 低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑

人體中有多種轉錄調節因子，低氧誘導因子(Hypoxia-inducible factor, HIF)為其中一種，有α和β兩種亞基。HIF-2α調控EPO在肝臟及腎臟的合成,同時在鐵吸收和利用中發揮關鍵作用。其表達受三種酶的控制, 統稱為HIF-PHIs。羅沙司他是一種HIF-PHI，我國2021年納入治療腎性貧血的一線用藥。臨床研究表明羅沙司他與ESA相比具有同樣的效果，可糾正腎性貧血[15-16]。

炎癥是CKD患者晚期的共同特征，也是進展為ESRD的危險因素[17]，為ESA低反應貧血的常見原因之一，其他原因還包括EPO抵抗、鐵代謝紊亂等。HIF-PHIs的主要特征之一是改善鐵代謝，良好的鐵代謝對有效的造血功能至關重要。有研究表明，長效ESA換為羅沙司他后，造血功能和鐵利用率增加[18]，這表明當使用ESA和使用羅沙司他時，鐵的最佳狀態存在差異。此外，日本和我國3期RCT亞組分析結果顯示，羅沙司他改善貧血時不受CRP水平的影響，羅沙司他治療組Hb達標率顯著高于ESA治療組[15-16]。而且，Zhou等人研究結果表明，ESA低反應性貧血接受羅沙司他治療Hb達標率可達80%以上[19]。因此，在ESA低反應貧血的治療中，可考慮使用羅沙司他。

考慮到ESA及鐵劑對心血管不良事件的影響，羅沙司他對心血管的潛在影響引起了多數學者的關注。有動物實驗證實穩定HIF可減少心肌梗死面積、改善心功能[20]，這是ESA難以實現的。目前，羅沙司他能否降低心血管不良事件的風險還沒有明確答案，對于心血管疾病患者仍需慎重使用。我國正在進行一項使用羅沙多司他治療急性ST段抬高型心肌梗死的臨床試驗，旨在評估短時間給予HIF-PHIs治療早期急性心肌梗死的有效性和安全性(NCT04803864)；此外，尚有兩項4期臨床試驗(NCT04059913和NCT04134026) 正在我國正在進行，這將為臨床用藥提供更好的參考。

4 鐵調素抑制劑

鐵調素(Hepcidin, Hep)是一種抗菌多肽，由肝臟合成分泌，主要調節鐵吸收及釋放。CKD患者由于腎小球濾過率降低、Erythroferrone(ERFE)合成減少及炎癥狀態，使得Hep升高。研究表明， Hep過高可能是CKD患者合并感染和心血管疾病主要發病機制[21]，因此，降低Hep水平對CKD患者的預后具有重要意義。

4.1 BMP6-HJV-SMAD通路抑制劑 LDN-193189是針對BMP6-HJV-SMAD通路的抑制劑，具有很高的效力和選擇性。動物研究表明LDN-193189可降低Hep水平,增加血清鐵濃度及運鐵蛋白表達增加，提高Hb水平和紅細胞壓積[22]。

4.2 IL-6-STAT3通路抑制劑 一項1/2期安慰劑對照試驗觀察了抗IL-6配體抗體對血液透析患者炎性貧血的影響[23]，結果顯示，抗IL-6配體抗體治療后患者炎性指標及ESA耐藥指數顯著降低，血清鐵、TSAT升高。而且，抗IL-6受體抗體Tocilizumab也有降低血清Hep、提高Hb的作用[24]，這為ESA低反應貧血患者提供了新的契機；但是抗IL-6治療具有抗炎作用的同時，也與免疫抑制作用的風險相關。

4.3 鐵調素生成抑制劑 LY3113593和LY2928057為Hep生成抑制劑。在CKD患者的1期研究發現LY3113593增加了血清鐵、TSAT及Hb[25]。但是，2015年至今，關于Hep抑制劑的研究很少。此類藥物用于治療腎性貧血可能還需很長時間。

4.4 以ERFE為靶點的藥物 ERFE在人類骨髓中高表達，主要由未成熟紅細胞合成分泌。目前認為ERFE可抑制鐵調素Hep的表達，促進鐵的吸收和釋放。ESA低反應貧血患者Hep升高，限制了鐵吸收和利用，以ERFE靶點的藥物對這類患者可能是非常有價值的。

5Activintraps

Activin屬于轉化生長因子β超家族，可通過影響紅系祖細胞或前體細胞來調節紅細胞生成。Sotatercept 是ActRIIA-IgG1融合蛋白。一項針對ESRD患者的Ⅱ 期多中心研究結果顯示，sotatercept皮下給藥時Hb反應率(>100g/L)高于安慰劑組，同時有減緩CKD患者的血管疾病進展的作用[26]。

6 小結

新型口服藥物HIF-PHIs對腎性貧血的管理具有里程碑式意義，但考慮到目前的HIF-PHIs特異性不高，其他潛在不良影響還需要在未來的臨床應用中去發現，特別是對腫瘤發生發展的影響。此外，鐵調素通路抑制劑、激活素以及其他藥物，包括EPO基因技術、維生素D等，都有望成為治療腎性貧血的有效方法。