冬泳在急性心肌梗死發病學中作用的研究進展

石 陽，畢曉磊，邵一兵*

(1.大連醫科大學， 遼寧 大連 116044； 2.青島市市立醫院 心內科， 山東 青島 266000)

目前，中國心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)患病率及病死率仍處于上升階段，冠心病(coronary heart disease, CHD)已成為心血管疾病死亡的首位病因，給人民生活帶來了沉重負擔。冠心病的預防和治療離不開相關危險因素(如高血壓、高血脂、糖尿病、高尿酸、吸煙和肥胖等)的控制，由于全球氣候的變化，環境溫度也倍受關注。已被證實，低溫環境下急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)的發病率和病死率明顯提高，冬季 AMI 的發病率較非冬季節增加11%，病死率增加17%[1-2]。但關于寒冷導致 AMI 的發病機制，目前這方面的研究相對較少。

冬泳(winter swimming, WS)是一項在寒冷環境下的戶外運動方式， 這種特殊形式的耐力運動越來越受中老年人的歡迎，它常常代表著更好的身體素質和更強的意志。冬泳被譽為具有增強免疫力、降低血脂、抗氧化等作用的運動。但愛好者常年在極端寒冷環境下運動，長期寒冷刺激對心血管系統的影響尚存爭議。一項長達 30 年的研究發現[3]，冬泳人群心血管疾病的發生率高于對照組，心血管疾病的長期風險增加。也有研究者表示反復寒冷刺激能激發人體的各項適應性變化，冬泳似乎在某些方面會給心血管系統健康帶來好處[4]。為闡明冬泳與 AMI 的關系，更好地指導冬泳人群科學鍛煉，減少心血管急性事件的發生，現對冬泳在AMI發病中的作用做以下綜述。

1 寒冷刺激導致心肌梗死的發病機制

寒冷刺激通過多種途徑導致 AMI 的發生，其機制可能與交感神經激活、血液黏度改變、凝血激活、氧化應激、炎性反應以及其他影響斑塊穩定性的因素相關。

1.1 交感神經激活

隨著體溫的下降，體內交感神經的沖動明顯增加。寒冷刺激激活人體溫度感受器，兒茶酚胺的大量釋放導致心率加快，左心室舒張末壓升高，心臟做功增強，心輸出量增多，導致血壓升高[5]。血壓升高是心血管事件最重要的危險因素之一，寒冷的壓力加重冷應激可引起全身血管阻力增加，血壓升高，從而增加需氧量，潛在地改變心肌供氧和需求之間的平衡，從而降低缺血閾值，引起心臟缺血事件的發生。

1.2 凝血激活與血液黏滯度改變

血小板的活化在 AMI 的血栓形成中起著至關重要的作用[6]。寒冷刺激能通過上調血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)引起脾臟血小板活化，增加血小板數量，并且誘導血小板聚集[7]，加重高凝。另外，寒冷暴露下血漿中 CD62p、GPⅡb /Ⅲa 受體復合物和凝血酶-抗凝血酶III 復合物(thrombin AT-Ⅲ complex，TAT)的表達水平顯著升高[6,8]。前兩者是最具有特征性的血小板活化分子標志物，TAT 是激活血管內凝血的標志物，其升高提示寒冷刺激對血小板活化及凝血系統的激活有顯著影響，凝血潛能升高，寒冷中缺血事件的風險可能會增加。此外，寒冷刺激對血液成分的改變能一定程度影響血液黏度。一項對冬泳人群為期半年的研究發現[9]，受試者紅細胞、血紅蛋白、平均血紅蛋白量、平均血紅蛋白濃度、促紅細胞生成素均明顯升高。血小板的活化、凝血的激活以及血液黏度的升高可能部分解釋寒冷環境下 AMI 多發。

1.3 氧化應激

氧化應激是指機體遭受有害刺激使組織或細胞內活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)和活性氮簇(reactive nitrogen species，RNS)產生過多和/或消除減少，導致氧化系統和抗氧化系統失衡，過多的自由基直接或間接引起生物膜脂過氧化，細胞內蛋白及酶變性，DNA 損害，最終導致細胞凋亡，使血管內皮受損。寒冷刺激是增強 ROS 產生的重要因素之一[10]，能打破氧化-抗氧化的平衡，損傷血管內皮，并使血管舒張劑一氧化氮(nitric oxide, NO)的產生下降。氧化與抗氧化平衡打破，ROS增加和NO減少能夠調控冠狀動脈的舒縮[11]，導致冠狀動脈舒張功能減低，誘發心肌缺血。

1.4 炎性反應

炎性反應在冠狀動脈粥樣硬化的發生發展中起著重要作用。AMI 是由于發炎的冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂，繼發血栓形成引起的。炎性反應是一種生理反應，其誘發纖維化以促進組織損傷的愈合。但炎性反應過度時，就有可能導致心血管的病理性重塑[12]。寒冷條件下，炎性因子IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)顯著增加[13]。炎性反應的增強一定程度上增加了發生 AMI 的風險。

1.5 斑塊穩定性

寒冷環境下斑塊破裂的發生率升高[14]。斑塊的穩定與否取決于纖維帽的厚度，而斑塊內膠原含量決定了纖維帽的厚度。基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)通過降解膠原纖維從而導致斑塊的不穩定，基質金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs)拮抗 MMPs 活性，兩者協同控制膠原纖維的表達，MMPs/TIMPs通常決定細胞外基質中蛋白降解和組織重塑的程度[11]。一項研究發現[15]，將 ApoE-/-小鼠置于 (4±1)℃ 的低溫環境中，其主動脈根部斑塊中膠原含量降低，MMPs 表達增高， TIMP1 表達降低。有研究進一步發現[16]，暴露于 4 ℃ 中的 ApoE-/-小鼠斑塊中纖維帽的厚度較暴露于 30 ℃ 的小鼠明顯減小，并且斑塊中壞死面積增大；隨著寒冷刺激的時間延長，斑塊面積顯著增加；除此之外，具有抗動脈粥樣硬化作用的脂聯素在低溫組是減少的。對于已有冠脈粥樣硬化斑塊基礎的人來說，避免寒冷刺激可能會減緩斑塊生長，減少斑塊不穩定的風險。

2 應對寒冷的適應性改變

以上闡述了寒冷環境導致 AMI 多發可能的原因。對于未適應寒冷環境的人來說，寒冷刺激會在多方面打擊心血管系統，危險因素的增加可能促進冠心病的發展、誘發 AMI 的發生。但對于冬泳愛好者這一特殊人群，反復的寒冷接觸可能會通過各種適應性機制增加對冷的耐受性，這一系列的生理變化或對心血管系統產生保護作用。

2.1 體溫調節的適應性改變

冬泳是一種全身浸泡于冷水中的運動，目前有 4 種適應性機制來調節體溫：代謝性、絕緣性、低溫性和混合性適應，其中主要為代謝性和絕緣性適應。代謝性適應主要是冷暴露后的產熱增強，包括戰栗和非戰栗產熱；絕緣性適應的特點是不改變代謝率，通過增強血管收縮降低皮膚溫度，減少散熱[4]。它們的目的都是通過減少熱損失和增加可變度的產熱來保溫。體溫調節的適應性變化大大降低了寒冷刺激產生的應激反應，下調 β-腎上腺素受體的活性，并減弱兒茶酚胺對冷水的反應[17]。這意味著習慣冬泳的人心率、血壓會保持一個較低水平，這在一定程度上保護了心血管系統。另一方面，寒冷適應后的人群顫抖強度降低，但全身產熱不受影響，這意味非戰栗產熱的增加[18]。棕色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)在非戰栗產熱中扮演了重要角色。在適應寒冷的小鼠中BAT的活動量增加了45%，BAT總氧化代謝增加了 2.2 倍[19]。反復冷暴露不僅增加了代謝活性 BAT 的體積，而且還增加了其氧化能力，從而增加了其對冷誘導的生熱作用的作用。BAT的高代謝活性可能能夠通過降低殘余脂蛋白水平[20]，并且調節高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)含量，重塑 HDL-C，增加膽固醇逆向轉運(reverse choles-terol transport，RCT)來最終排泄膽固醇[21]，從而起到保護心血管系統的作用。

2.2 抗氧化的適應性改變

寒冷刺激可以引起機體的氧化應激，而反復暴露于寒冷中會逐漸產生適應性改變，以抵御活性氧的損害。在定期冷水游泳訓練的人體內，作為抗氧化系統重要組成部分的還原型谷胱甘肽(glutathione, GSH)的水平以及紅細胞超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)和過氧化氫酶(catalase, CAT)的活性顯著增高[22]。作者將其解釋為對反復氧化應激的適應性反應，可能是增加對環境壓力耐受性的分子機制。這種適應性改變同樣發生在小鼠中，長期暴露于冷水游泳的小鼠 GSH 濃度升高20.5%，SOD 的活性提高 13.4%[23]。較高的抗氧化酶水平增加了抗氧化系統的能力和效率，提高了對應激因素的準備和防御反應，使人們對低溫的反應更加溫和，增加了抵抗力和耐受性，減弱了血管內皮損傷，對心血管系統起到一定的積極作用。

2.3 胰島素代謝的適應性改變

反復冷水游泳可能會促使胰島素參與適應性代謝機制，對胰島素的代謝產生積極影響[24-25]。通過對 30 名冬泳者為期6 個月的調查[24]發現，與冬泳季節開始相比，他們的胰島素敏感性增加，胰島素抵抗減少。該改變存在性別、體型差異，在女性和瘦弱的受試者中更為明顯。冷水游泳可以有益地調節冷適應游泳者的胰島素敏感性，這一點可能是心血管保護作用的另一個機制。

3 問題與展望

總之，寒冷刺激能通過交感神經激活、血液黏度改變、凝血激活、氧化應激、炎性反應以及其他影響斑塊穩定性的因素促進冠心病的發生發展，甚至誘發 AMI。但對于長期接受寒冷刺激的人來說，冬泳能產生一系列的生理性適應來應對寒冷的不利影響。其中β-腎上腺素受體活性的下調、膽固醇逆向轉運的增加、抗氧化的適應及胰島素敏感性的增加可能從多方面改善了冠心病的危險因素。在沿海城市，冬泳作為一項極端運動在中老年中頗為盛行，但目前研究其寒冷適應生理意義的研究相當有限，為了減少冬泳愛好者急性心血管事件的發生，仍需要大規模的、長期的前瞻性研究對其機制進一步探索。