基于虛、瘀、濕、毒理論探討前列腺癌病機特點及西黃丸的運用

符方智 易港 任杰 周青

〔摘要〕 初步分析提煉前列腺癌及西黃丸相關文獻，提出前列腺癌中醫病機特點為“虛”“瘀”“毒”“濕”，治療核心應為扶正和祛邪，臨床應根據疾病的正邪盛衰特點調整側重扶正或祛邪。西黃丸作為治療惡性腫瘤的經典名方，功效上側重于祛邪為主，且具有祛邪不傷正的藥性特點，可適用于正氣充盛或正不甚虛證型前列腺癌。綜合現代藥理研究進展，西黃丸可介導PI3K/Akt/mTOR信號通路，抑制PC3細胞生長，具有顯著的抗腫瘤活性、改善前列腺微環境以及鎮痛等作用，認為西黃丸對于前列腺癌患者可能產生較好治療效果，以期為今后前列腺癌中醫臨床治療提供新思路。

〔關鍵詞〕 前列腺癌;西黃丸;癥積;PI3K/Akt/mTOR信號通路;PC3細胞

〔中圖分類號〕R273 ? ? ? 〔文獻標志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.01.012

〔Abstract〕 Based on the preliminary analysis and extraction of prostate cancer and Xihuang Pill related literature， it is proposed that the TCM pathogenesis of prostate cancer is characterized by “deficiency”， “stasis”， “toxicity” and “dampness”， and the core of treatment should be strengthening vital Qi and eliminating pathogenic factor， and the clinical adjustment should focus on strengthening vital Qi or eliminating pathogenic factor according to the rise and fall of the disease. Xihuang Pill， as a modern classic prescription for the treatment of cancer diseases， mainly focuses on eliminating pathogenic factor， and has the property of eliminating pathogenic factor without damaging vital Qi， which can be applied to prostate cancer with excess of vital Qi or deficiency of vital Qi syndrome. Based on the research progress of modern pharmacology， Xihuang Pill can mediate PI3K/Akt/mTOR signaling pathway， inhibit the growth of PC3 cells， has significant anti-tumor activity， improving prostate microenvironment and analgesic effects. It is considered that the Xihuang Pill for prostate cancer patients may have good treatment effect， in order to provide new ideas for the TCM clinical treatment of prostate cancer in the future.

〔Keywords〕 prostate cancer; Xihuang Pill; lump; PI3K/Akt/mTOR signaling pathway; PC3 cells

前列腺癌是男性常見的惡性腫瘤，美國癌癥協會2021研究數據顯示前列腺癌在美國男性癌癥疾病中發病率位居第一，已成為嚴重威脅男性健康的主要公共衛生問題之一[1]。西醫以內分泌、手術、放射、化學、免疫等治療為主，但易產生不良反應，無法獲得更好的生活質量[2]。中醫藥在增效減毒、提高生活質量、延長生存時間等方面具有獨特優勢，隨著中醫藥事業的發展和創新，越來越多的經典方藥、醫家經驗方以及中成藥制劑運用于臨床[3]。本文通過探討前列腺癌中醫病因病機特點，結合現代藥理學研究成果，闡述西黃丸用于前列腺癌的理論依據及臨床可行性。

1 虛、瘀、濕、毒為前列腺癌的關鍵病機特點

中國古代文獻中沒有前列腺癌相關病名，根據前列腺癌患者尿道梗阻壓迫癥狀、直腸指檢堅硬如巖等臨床表現和體征，中醫學多將其歸于“癥積”“癃閉”的范疇，普遍認為其發病可分為先天和后天因素?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩唬骸拔灏四I氣衰，發墮齒槁;六八陽氣衰竭于上，面焦，發鬢頒白;七八肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極”，認為隨著年齡的增長，男性身體逐漸出現退行性改變，以腎為主的先天之本逐漸不足以充養五臟六腑。《素問·評熱病論》曰：“邪之所湊，其氣必虛”，故腎氣虧虛是前列腺癌發病的內在先天因素。近年來前列腺癌發病率的增高除了與臨床診斷技術的提升相關以外，與現代生活、工作方式的改變也有著密切關系?！毒霸廊珪ざ怼しe聚·論治》曰：“凡脾腎不足及虛弱失調之人，多有積聚之病”，男性縱情酒色過度，性交不潔，腎虛毒侵;酒食厚味使脾胃受損，中州失運，濕毒內聚;男性久坐熬夜、工作過勞，虛耗陰精，皆可出現瘀毒敗精聚積下焦脈絡而為病。另外，《瘍科心得集·卷上·瘍證總論》載：“發于臟者為內因，不問虛實寒熱，皆由氣郁而成”，男性情志不暢、思慮過度則肝氣郁結，木盛土抑，進而五臟六腑不調，氣血郁阻亦可發病?！夺t宗必讀·卷之七·積聚》載：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，故飲食、房勞、情志、外邪等是前列腺癌發病的后天因素。

譚新華認為前列腺癌的基本病機為腎氣虛衰為本、血瘀毒結為標，治療扶正祛邪相結合，提倡中西醫聯用，增效減毒[4]。徐福松、何若萍等亦提出相似觀點，認為前列腺癌病因病機與先天之本腎不足密切相關，進而后天臟腑功能障礙，經絡氣血運行失常，瘀、毒、濕踞結于下焦膀胱日久形成“癥積”[5-6]。但虛損失調的病機因素和結聚凝積的實邪屬性目前存在爭議，如劉尚義、周智恒等認為肝腎陰虧是發病的重要因素之一[7-8]，劉尚義提出“留得一分津液，則留有一份生機”，治法上側重養陰散結[7];賈英杰認為發病與脾關系密切，提出“健脾即是補腎”的觀點[9];而崔學教則強調起病之源是七情所傷[10]，譚新華亦提出要注重心理調治，身心同調[4]。有學者基于中國知網數據庫挖掘前列腺癌用藥規律及病機治法，同樣認為本虛標實是前列腺癌發病的重要病機，辨證采用活血化瘀、清熱利濕、通竅解毒為主線的治法[11]?，F代臨床證型研究顯示前列腺癌多為復合證型，病性虛實夾雜，如陳熾煒等[12]認為前列腺癌以脾腎虧虛證型為最常見，其次是痰凝血瘀、濕熱蘊結;郭錦芳[13]認為前列腺癌以脾腎虧虛最多見，其次是濕熱蘊結、痰瘀閉阻。王澤帆[14]分析中醫體質類型，發現氣虛質、瘀血質、陽虛質為前列腺癌患者的主要中醫體質。

因此，基于中醫理論分析和現代研究提出腎氣虧虛是前列腺癌發病的內在先天因素，后天因素與起居飲食、情志外邪等相關，先后天不足使得毒、瘀、濕乘虛內蘊或由外侵襲人體，踞結于下焦膀胱日久形成“癥積”。本病應重視虛、瘀、毒、濕的病機特點，辨識腎虛、血瘀、濕毒等證型，治療為扶正與祛邪，臨床應根據疾病的正邪盛衰特點調整側重扶正或祛邪，治法以補腎、活血、利濕、解毒為常見，忌用峻猛耗傷正氣之藥。

2 西黃丸具備祛邪且不傷正之效

隨著現代醫學技術的發展，芪藍膠囊、復方苦參注射液、艾迪注射液、參芪扶正注射液等中藥創新研發制劑廣泛運用于前列腺癌臨床治療[15]。賈英杰自擬健脾利濕化瘀方、崔學教自擬方、劉尚義抗瘤四味方等眾多醫家自擬經驗方藥具有一定的臨床療效，并通過網絡藥理學深度挖掘分析方藥作用機制[7，16-17]。臨床療效研究結果表明，前列消癥湯可改善前列腺癌患者臨床癥狀、提高生活質量[18]。歸納總結以上常用中藥組方規律，一是方藥組成包含補益藥物，體現扶助正氣的用藥特點，整體調節改善癥狀。二是扶正與解毒、祛濕、化瘀等藥物祛邪以固本，具體用藥組方差異較大。三是前列腺癌為雄激素依賴性疾病，多數補腎陽中藥有類雄激素樣作用，故不用補腎陽藥物。目前，中醫治療前列腺癌以輔助治療為主，尚缺乏療效顯著明確且安全穩定的中藥制劑。西黃丸作為治療惡性腫瘤的經典名方，出自《外科證治全生集》，多以單用或配合現代抗腫瘤手段廣泛運用于現代臨床多種腫瘤疾病[19]，因此可從中醫理論分析西黃丸運用于前列腺癌的可行性。

西黃丸針對前列腺癌“瘀”“濕”“毒”病機特點，通過祛邪以扶正。西黃丸體現《素問·至真要大論》“堅者耎之”“抑者散之”關于癥積的治法原則，君藥牛黃，量少而力宏，既透邪改善瘀阻，又清解前列腺癌之“毒”邪。針對前列腺癌之“瘀”邪，麝香辛香通達走竄，可助君藥行血中瘀滯，與牛黃互制互助，針對虛實夾雜疾病，驅下焦之濕毒而不涼遏，通血中之瘀不助熱耗血。乳香配伍沒藥堪稱經典，此二藥始用于《證治準繩·瘍醫·癰疽所兼諸證》乳香止痛散，后在《外科證治全生集》《醫學衷中參西錄》等名著中廣泛載寫，乳香辛散溫通，沒藥辛平芳香，二藥辛溫宣通，行氣通血，具有顯著止痛效果，可宣散前列腺癌之“濕”邪，又能合牛黃、麝香加強化瘀消癥之力。

溯方藥之源以求用藥依據，西黃丸出自《外科證治全生集·醫方》，王洪緒推崇陰陽辨治外科疾病，將外科疾病大體分為陰疽和陽癰兩類?！锻饪谱C治全生集·治法·陰疽治法》曰：“夫色之不明而散漫者，乃氣血兩虛也;患之不痛而平塌者，毒痰凝結也”，《外科證治全生集·論證·陰疽論名》曰：“陰毒之證，皆皮色不異……重按不痛而堅者，毒根深固，消之不易”，即陰疽以氣血兩虛、痰毒凝結為基本病機，表現為皮色不變，患處平坦，病灶根深，觸診無疼痛寒熱，重按可觸及堅硬物。對比之下，前列腺癌病機為虛實夾雜，早期無明顯臨床癥狀，查體無明顯腫塊突起，皮色、皮溫不變，直腸指診前列腺質地堅硬，二者病機及臨床表現基本相同，故可按陰疽辨治前列腺癌。尚可進一步將前列腺癌歸屬于“不痛而堅，堅如金石”之石疽或“不痛而堅，形大如拳”之惡核范疇，遵循石疽、惡核治法，應以西黃丸為治療用藥?！锻饪谱C治全生集·論證·癰疽總論》曰：“無膿宜消散，有膿當攻托。醒消一品，立能消腫止疼?！毙严枰仔埸S為牛黃而成西黃丸，可制約過于溫燥耗傷，又可解毒邪，因此西黃丸更適用于前列腺癌虛實夾雜病機。依據原文對于藥物功效的描述，乳香“消癰、止痛”、沒藥“破堅，散惡血，消腫生肌”，麝香“消癰疽，開經絡竅”，四藥合力通血絡消癥、暢氣機止痛、宣濕濁解毒。

針對前列腺癌虛實夾雜的病機特性，要求臨床用藥不可耗傷正氣，西黃丸組方則體現了祛邪兼不傷正氣的診療思路?？v觀全方四藥，乳香和沒藥辛溫平和，《醫學衷中參西錄·第四期·第四卷·乳香、沒藥解》評此二藥“雖為開通之品，不至耗傷氣血，誠良藥也”，認為此二藥性味平和，既兼具通氣活血以止痛之效，又不易傷及正氣;牛黃和麝香一寒一溫，通過寒溫藥物互相制約，防止藥物性味峻猛傷正，與前列腺癌虛實夾雜、寒熱并見的病機特點恰合拍，從而“寒與熱爭，能合而調之”，體現增效減毒之組方思想。另外，丸劑取緩和藥性之意，《外科證治全生集·醫方》載：“取黃米飯一兩搗爛，入末再搗，為丸”，即以米飯為輔料制成為丸，具有健脾補中和胃，調養胃氣則固后天之本，《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證》言：“四季脾旺而不受邪”，與《傷寒雜病論》中白虎湯、麥門冬湯等諸方中用粳米有異曲同工之妙。

四藥合用藥物性味辛溫涼散，針對下焦癥積踞結的前列腺癌主要側重于祛邪為主，且具有祛邪不傷正的藥性特點，符合中醫證候學特征，可適用于正氣充盛或正不甚虛證型前列腺癌。分析《外科證治全生集》原文，基于王洪緒陰陽辨治思想，認為石疽、惡核治療用藥西黃丸適用于前列腺癌。西黃丸方出著名醫籍，歷史源遠流長，其療效和安全性在臨床已得到廣泛認可，相較于現有中成藥制劑及醫家經驗方藥具有顯著的優勢，因此提出西黃丸可適用于前列腺癌的治療。

3 西黃丸治療前列腺癌作用機制的研究現狀

莊振杰等[20]基于網絡藥理發現西黃丸可通過多成分、多靶點、多途徑調節癌細胞分化、抑制癌細胞增殖及血管生成、靶向雌激素受體及通路發揮抗癌的治療作用，抗癌關鍵靶點所富集的相關癌種包括前列腺癌，證實西黃丸可作用于前列腺癌。游旭軍等[21]則深入挖掘前列腺癌可能的分子作用通路及機制，發現西黃丸內槲皮素、β-谷甾醇等多個生物活性成分通過調控有CCND1、EGFR等多個關鍵靶點，主要參與PI3K、Akt等信號通路作用于前列腺癌。基于網絡藥理分析預測，龍衍等[22]進一步實驗證實西黃丸具有抑制PC3細胞皮下移植瘤生長的作用，其作用機制與抑制異常激活的PI3K/Akt/mTOR信號通路，并促進凋亡相關蛋白caspase-3、casepase-9的表達，抑制PC3細胞生長。

單味藥物藥理研究中，發現沒藥化合物8、10和11對人前列腺癌PC3細胞有細胞毒作用，具有中等強度的抑制作用[23]。乳香粗提物對多種腫瘤細胞增殖及轉移都具有抑制作用，還可誘導多種腫瘤細胞分化和凋亡，顯著提高了痛閾、疼痛耐受力和時間[24]。牛黃對多種腫瘤有治療作用，但目前研究主要集中在消化道腫瘤方面，實驗發現牛黃對疼痛具有明顯抑制作用[25]。麝香經研究發現可治療多種癌腫疾病，可誘導大多數癌細胞系的生長抑制和凋亡，源自上皮細胞的癌細胞顯示高敏感性，而前列腺癌中約97%為腺癌，屬于上皮性惡性腫瘤[26]。配伍藥物藥理研究中，網絡藥理學分析發現乳香-沒藥通過多種化學成分作用于多個靶基因有效緩解癌性疼痛[27]?；凇巴▌t不痛”理論探討麝香配伍乳香調控炎癥因子，抑制炎癥反應，從而緩解慢性前列腺炎疼痛癥狀;實驗研究結果顯示麝香-乳香可以通過調節脊柱在傳遞疼痛上的效能，“祛瘀以通”從而減輕疼痛;可調節前列腺上皮屏障促進藥物進入前列腺組織充分發揮藥效;可促進前列腺干細胞增殖分化的作用，為前列腺上皮組織結構的修復與再生創造良好的條件與環境;麝香配伍乳香療效優于單獨使用麝香或乳香，表現出良好協同增效性[28-33]。實驗研究發現，麝香與牛黃單獨的抑瘤作用無明顯差異，但麝香與牛黃配伍使用時抑瘤效果增加，尤其在蛋白水平方面，西黃丸組與麝香-牛黃組比較，差異無統計學意義（P>0.05），通過介導PI3K/Akt/mTOR信號通路的作用，促進PC3細胞的凋亡，達到抗腫瘤的功效[22]。

綜合上述研究報道，網絡藥理學分析預測了西黃丸治療前列腺癌的作用機制，并通過實驗進一步驗證西黃丸可介導PI3K/Akt/mTOR信號通路，抑制PC3細胞生長。單味藥物藥理實驗研究結果均顯示，四味藥物具有顯著的抗腫瘤活性，同時具有鎮痛作用。藥物配伍研究中乳香-沒藥配伍具有抗腫瘤和抑制癌痛作用;麝香-乳香具有改善前列腺微環境、促進并維持上皮屏障穩定、鎮痛和增效等作用;在西黃丸實驗中麝香配伍牛黃，二者配伍具有增效性和明確的前列腺癌細胞抑制作用。目前，研究結果表明西黃丸對于前列腺癌可能具有良好的治療作用，但相關實驗研究處于基礎階段，作用靶點及分子機制的研究多為單角度研究，有待進一步系統性實驗研究及臨床觀察試驗。

4 結語

從中醫學角度來看，前列腺癌患者在先后天不足基礎上，使得毒、瘀、濕乘虛內蘊或由外侵襲人體，踞結于下焦膀胱日久形成“癥積”?；谕鹾榫w陰陽辨治思想辨治前列腺癌，則應遵循陰疽中石疽、惡核病治法用藥，即西黃丸適用于前列腺癌。西黃丸在顧護正氣的基礎上，具有通血絡消癥、暢氣機止痛、宣濕濁解毒之效，符合前列腺癌中醫證候學特點，可適用于正氣充盛或正不甚虛證型前列腺癌。從現代藥理研究角度來看，西黃丸通過介導PI3K/Akt/mTOR信號通路，抑制PC3細胞生長，具有顯著的抗腫瘤活性、改善前列腺微環境以及鎮痛等作用。同時相較于現有的中藥制劑，西黃丸方出有典籍，療效明確顯著且安全可靠，目前已廣泛使用于多種癌腫疾病，可為前列腺癌中醫臨床治療提供新思路。

參考文獻

[1] SIEGEL R L， MILLER K D， FUCHS H E， et al. Cancer statistics， 2021[J]. CA， A Cancer Journal for Clinicians， 2021， 71（1）： 7-33.

[2] 周 ?琦，孫慧娟，陳 ?寧.中醫藥治療前列腺癌的作用機制研究進展[J].中國實驗方劑學雜志，2021，27（13）：207-214.

[3] 夏術階，呂福泰，辛鐘成，等.郭應祿男科學[M].2版.北京：人民衛生出版社，2019：1086-1112.

[4] 李波男，何清湖，周 ?興，等.譚新華治療前列腺癌臨床經驗[J].中華中醫藥雜志，2019，34（7）：3074-3076.

[5] 盧子杰，雷博涵，張 ?揚，等.補益肺腎、化瘀解毒法治療去勢抵抗性前列腺癌臨床研究[J].新中醫，2018，50（1）：91-94.

[6] 韓詩筠，黃 ?碩，何若蘋.何若蘋治療前列腺癌經驗探析[J].中醫雜志，2020，61（14）：1230-1233.

[7] 孫 ?波，李 ?文，秦 ?忠，等.基于BATMAN-TCM平臺探討劉尚義國醫大師抗瘤四味方干預前列腺癌機制[J].中華中醫藥學刊，2020，38（10）：131-133，289.

[8] 龔 ?華，徐成林，郁 ?超，等.前列負陰方治療激素依賴性前列腺癌的臨床對照研究[J].中國男科學雜志，2019，33（3）：37-41.

[9] 牟睿宇，李小江，賈英杰.賈英杰治療晚期前列腺癌經驗[J].中醫雜志，2020，61（15）：1314-1317.

[10] 陳熾煒，王 ?峻，陳 ?銘，等.崔學教前列腺癌辨治經驗[J].中國中醫藥信息雜志，2018，25（7）：105-107.

[11] 游旭軍，周 ?青，田雪飛，等.基于中國知網數據庫挖掘前列腺癌用藥規律及病機治法探討[J].中國中醫基礎醫學雜志，2020，26（10）：1521-1525.

[12] 陳熾煒，林曼迪，劉 ?昊，等.去勢抵抗性前列腺癌患者的中醫證型分布及其早期進展原因的多因素分析[J].廣州中醫藥大學學報，2020，37（7）：1241-1247.

[13] 郭錦芳.前列腺癌中醫證型與中醫體質分布規律研究[D].廣州：廣州中醫藥大學，2019.

[14] 王澤帆.前列腺癌患者的中醫體質類型分析[D].廣州：廣州中醫藥大學，2019.

[15] 張雪薇，袁晶晶，王瑞平.中醫藥治療前列腺癌研究進展[J].河南中醫，2021，41（1）：141-146.

[16] 牟睿宇，賈英杰，孫彬栩，等.健脾利濕化瘀方對人前列腺癌C4-2細胞雄激素非依賴性生長的影響[J].中醫雜志，2019，60（11）：964-968.

[17] 李 ?玥，張振鵬，劉 ?鴻，等.崔學教治療前列腺癌自擬方作用機制的網絡藥理學探討[J].中藥新藥與臨床藥理，2020，31（12）：1444-1453.

[18] 陳 ?紅，王 ?凱.前列消癥湯輔助治療前列腺癌的臨床療效[J].癌癥進展，2020，18（14）：1489-1491.

[19] 張志瑩，胡凱文.西黃丸抗腫瘤的基礎研究進展[J].世界中西醫結合雜志，2020，15（9）：1761-1764.

[20] 莊振杰，王雅萱，朱若辰，等.西黃丸抗癌機制的網絡藥理學研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2020，31（7）：823-831.

[21] 游旭軍，周 ?青，田雪飛，等.基于中國知網數據庫挖掘前列腺癌用藥規律及病機治法探討[J].中國中醫基礎醫學雜志，2020，26（10）：1521-1525.

[22] 龍 ?衍，吳泳蓉，郭垠梅，等.西黃丸及其主要成分抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路促進PC-3荷瘤小鼠前列腺癌細胞的凋亡[J].中華男科學雜志，2021，27（4）：340-346.

[23] 李圣各，楊國春，趙 ?楠，等.沒藥的化學成分及其抗腫瘤活性研究[J].中草藥，2017，48（5）：853-858.

[24] 劉 ?迪，張冰洋，姚 ?鐵，等.乳香化學成分及藥理作用研究進展[J].中草藥，2020，51（22）：5900-5914.

[25] 李喜平，張程亮，劉 ?東.牛黃的現代研究（四）：藥理作用[J].醫藥導報，2017，36（4）：355-360.

[26] 齊 ?娜，段文娟，李雅婧，等.麝香酮藥理作用的研究進展[J].世界科學技術-中醫藥現代化，2020，22（8）：3042-3047.

[27] 杜可心，李冬云，董 ?佳，等.乳香-沒藥治療癌性疼痛的網絡藥理學研究[J].世界中西醫結合雜志，2020，15（9）：1591-1596.

[28] 陳錚甲，高瑞松，周 ?青，等.基于“通則不痛”理論探究芳香透竅藥在慢性前列腺炎治療中的作用[J].湖南中醫藥大學學報，2021，41（2）：191-195.

[29] 朱治亞，吳泳蓉，閔 ?杰，等.麝香配伍乳香對慢性前列腺炎模型大鼠脊髓L5-S2段背角P物質表達水平的影響[J].中國性科學，2021，30（2）：112-116.

[30] 高瑞松，王 ?帥，吳泳蓉，等.麝香配伍乳香對慢性前列腺炎模型小鼠前列腺及血清P物質的影響[J].中華中醫藥雜志，2020，35（10）：5262-5265.

[31] 吳泳蓉，賀勇凱，田雪飛，等.麝香配伍乳香對慢性前列腺炎小鼠PKA及PKC表達的影響[J].時珍國醫國藥，2019，30（9）：2065-2067.

[32] 林群芳，黃 ?培，商學軍，等.麝香配伍乳香對前列腺干細胞增殖分化作用的實驗研究[J].中華男科學雜志，2017，23（2）：157-163.

[33] 周 ?青，高瑞松，劉慧英，等.麝香配伍乳香調節小鼠前列腺Claudins

mRNA表達的實驗研究[J].中國中西醫結合雜志，2018，38（5）：564-567.