非呼吸相關(guān)睡眠片段化與無(wú)癥狀性腦小血管病的相關(guān)性

李 莉，路子儀，劉家伶，劉麗梅

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科， 遼寧 大連 116023)

睡眠片段化(sleep fragmentation，SF)是指在睡眠過(guò)程中由于各種原因?qū)е碌乃咧袛嗪陀X(jué)醒[1]。睡眠不足可影響人腦代謝物質(zhì)的清除，且無(wú)法通過(guò)后續(xù)睡眠得到補(bǔ)償[2]，慢性睡眠中斷可能會(huì)干擾神經(jīng)元的可塑性、連通性以及大腦的發(fā)育[3]。

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指各種病因影響腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征[4]。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)常被作為CSVD的臨床診斷依據(jù)，腦小血管病的檢出率越來(lái)越高，人們?cè)絹?lái)越重視腦小血管病。CSVD的主要危險(xiǎn)因素有很多，其中阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)為其可控的危險(xiǎn)因素之一[5]。目前普遍認(rèn)為低氧是OSA導(dǎo)致CSVD的主要原因[6]，而OSA還可導(dǎo)致嚴(yán)重的睡眠片段化[7]，睡眠片段化與CSVD的相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議。本研究去除低氧因素，通過(guò)回顧性研究探索CSVD與非呼吸相關(guān)睡眠片段化之間的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究及分組

收集2019年9月至2021年9月以頭暈、頭痛為主訴于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院，診斷為慢性前庭綜合征、發(fā)作性前庭綜合征、緊張型頭痛等，同時(shí)完成顱腦MRI及便攜式睡眠呼吸監(jiān)測(cè)-心肺耦合圖譜(cardiopulmonary coupling，CPC)的患者的臨床資料。除外存在中重度阻塞性睡眠呼吸暫?；颊?9例，共收集124例有效數(shù)據(jù)，以是否存在CSVD進(jìn)行分組，存在CSVD者為試驗(yàn)組(70例)，無(wú)CSVD者為對(duì)照組(54例)。

入組標(biāo)準(zhǔn):1)年齡:30～80歲；2)試驗(yàn)組：存在CSVD的一個(gè)或多個(gè)磁共振影像學(xué)表現(xiàn)的證據(jù)，如腔隙、腦白質(zhì)高信號(hào)、血管周?chē)g隙；3)對(duì)照組：受試者沒(méi)有CSVD磁共振標(biāo)記；4)試驗(yàn)組及對(duì)照組均無(wú)明顯CSVD臨床表現(xiàn)，如運(yùn)動(dòng)障礙、大小便障礙及嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙等癥狀。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)近1個(gè)月存在急性腦血管事件，如腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等；2)皮質(zhì)下及分水嶺區(qū)的直徑>15 mm梗死病灶；3)明顯頸動(dòng)脈、顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄>50%；(4)存在嚴(yán)重的精神障礙或軀體疾病，需要立即接受精神病治療或醫(yī)療護(hù)理的患者；5)患有晝夜節(jié)律睡眠障礙的患者；6)在篩查實(shí)驗(yàn)室CPC睡眠監(jiān)測(cè)前服用影響睡眠的藥物，監(jiān)測(cè)期間呼吸暫停低通氣指數(shù)≥15；7)CSVD患者由淀粉樣變性、遺傳性或炎性疾病等其他原因引起；8)非CSVD相關(guān)的腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensities,WMHs)，如多發(fā)性硬化等。

1.2 方法

1.2.1 基線資料的收集：記錄所有入組患者的一般臨床資料(年齡、性別)，腦血管病的危險(xiǎn)因素(吸煙、飲酒、高血壓病、糖尿病)及MRI檢查[即T1加權(quán)成像(T1 weighted imaging,T1WI)、T2加權(quán)成像(T2 weighted imaging，T2WI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)及擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)]。記錄所有入組患者漢密爾頓焦慮抑郁量表(HAMA、HAMD)及簡(jiǎn)易精神智能量表(MMSE)結(jié)果，所有量表均由同一名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師評(píng)估。

1.2.2 CSVD的影像學(xué)評(píng)估：依據(jù)2021年《腦小血管病的影像學(xué)診斷》[8]評(píng)估。(1)腔隙：位于皮質(zhì)下直徑為 3～15 mm的圓形或卵圓形空洞，T1WI、T2WI、FLAIR信號(hào)接近腦脊液信號(hào)，F(xiàn)LAIR序列病灶周?chē)咝盘?hào)圍繞。存在1個(gè)或多個(gè)腔隙為陽(yáng)性。(2)腦白質(zhì)高信號(hào)：腦白質(zhì)區(qū)域異常信號(hào)，分為深部白質(zhì)高信號(hào)和側(cè)腦室旁白質(zhì)高信號(hào)，T2或T2-FLAIR上為高信號(hào)，T1顯示為等信號(hào)或低信號(hào)。依據(jù)Fazekas量表(0～6分)將腦室旁和深部白質(zhì)病變分開(kāi)評(píng)分。兩部分的分?jǐn)?shù)相加計(jì)算總分。腦室旁高信號(hào)評(píng)分：0分-無(wú)病變；1分-帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2分-病變呈光滑的暈圈；3分-不規(guī)則的腦室旁高信號(hào)，延伸到深部白質(zhì)。深部白質(zhì)信號(hào)：0分-無(wú)病變；1分-點(diǎn)狀病變；2分-病變開(kāi)始融合；3分-病變大面積融合。腦室旁病變?cè)u(píng)分3分和/或腦深部評(píng)分2～3分記為腦白質(zhì)高信號(hào)陽(yáng)性。(3)血管周?chē)g隙：基底節(jié)區(qū)，直徑<3 mm，線形、圓形、類(lèi)圓形，邊緣光滑，與腦脊液等信號(hào)，無(wú)占位效應(yīng)的病變。計(jì)算單側(cè)基底節(jié)區(qū)一個(gè)層面的血管周?chē)g隙數(shù)量，計(jì)數(shù)>10個(gè)為陽(yáng)性。

1.2.3 CPC睡眠監(jiān)測(cè)：所有入組患者均由同一位受過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師在同一環(huán)境下進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)。CPC觀察指標(biāo)：睡眠總時(shí)間(total sleep time，TST)、入睡潛伏期(sleep latency，SL)、熟睡(stable)持續(xù)時(shí)間、淺睡(unstable)持續(xù)時(shí)間、快速眼球運(yùn)動(dòng)(repid eyes movement duration，REM)持續(xù)時(shí)間、覺(jué)醒次數(shù)(arousal index，ArI)、睡眠效率(sleep efficiency，SE)、呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 入組患者的臨床特征

本研究共納入符合條件者 124例，其中試驗(yàn)組(有CSVD)70例，對(duì)照組(無(wú)CSVD)54例。試驗(yàn)組年齡及患高血壓、糖尿病比例[(63.43±11.21)歲、65.71%、24.29%]顯著高于對(duì)照組[(54.69±9.59)歲、24.07%、5.56%](P<0. 05)(表1)。

表1 試驗(yàn)組和對(duì)照組的基線資料Table 1 Baseline data of the experimental and control groups

2.2 試驗(yàn)組與對(duì)照組CPC睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果

試驗(yàn)組的ArI[(30±10.06)次]明顯高于對(duì)照組[(25.61±9.42)次](P<0.05)。試驗(yàn)組Stable持續(xù)時(shí)間中位數(shù)為45.75(19.38～91.13)min，顯著低于對(duì)照組76.50(35.5～102.88)min(P<0.05)；試驗(yàn)組Stable占比中位數(shù)12.70%(6.23%～22.50%)顯著低于對(duì)照組19.4%(8.78%～27.90%)(P<0.05)。試驗(yàn)組AHI中位數(shù)為5.75(2.65～9.10)次/h，顯著高于對(duì)照組4.00(1.48～7.03)次/h(P<0.05)(表2)。

表2 試驗(yàn)組和對(duì)照組的CPC睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果Table 2 CPC results of the experimental and control groups

2.3 CSVD的多因素分析結(jié)果

進(jìn)一步應(yīng)用PSM傾向性得分匹配校正年齡、高血壓、糖尿病，納入ArI、AHI、Stable持續(xù)時(shí)間及Stable占比構(gòu)建多因素Logistic回歸方程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：ArI升高將顯著增加患CSVD的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.098，95%CI:1.022～1.180)(P<0.05)。

3 討論

本次研究結(jié)果表明，CSVD患者熟睡時(shí)間較短、占比較低，有較頻繁的夜間覺(jué)醒，且覺(jué)醒次數(shù)的增加將升高CSVD的患病風(fēng)險(xiǎn)。此外，本次納入無(wú)/輕度睡眠呼吸暫停患者，AHI<15次/h，但AHI仍在兩組間存在差異，且試驗(yàn)組AHI均值>5次/h，這可能說(shuō)明即使是輕度睡眠呼吸暫停仍與CSVD有關(guān)，需慎重看待。

CSVD與睡眠片段化相關(guān)的機(jī)制尚不清楚，二者可能互為因果。目前公認(rèn)的一種說(shuō)法是，睡眠不足會(huì)損害人類(lèi)大腦的分子清除能力，導(dǎo)致代謝物和毒素的積累，如大腦中的β-淀粉樣蛋白，并可能導(dǎo)致血腦屏障的破壞[9]。另一種說(shuō)法是睡眠質(zhì)量差或慢波睡眠減少會(huì)導(dǎo)致更高的交感神經(jīng)張力和高血壓，而后者是CSVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[10]，這也與本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CSVD患者熟睡持續(xù)時(shí)間較短相符。此外，睡眠對(duì)髓磷脂的合成和維持至關(guān)重要，睡眠-覺(jué)醒周期是少突膠質(zhì)細(xì)胞增殖、遷移和分化的一個(gè)重要控制因素，睡眠缺失會(huì)降低髓鞘厚度，從而導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘形成受損，而少突膠質(zhì)細(xì)胞與認(rèn)知功能密切相關(guān)[11]，這可能與CSVD患者出現(xiàn)認(rèn)知功能下降有關(guān)。關(guān)于CSVD對(duì)睡眠片段化的影響，有研究表明，CSVD相關(guān)的腦損傷可能通過(guò)破壞連接額葉與大腦深處結(jié)構(gòu)(如基底節(jié)和下丘腦)的腦室周?chē)w維而導(dǎo)致睡眠相關(guān)癥狀，已經(jīng)有CSVD影像學(xué)標(biāo)志的患者，即使無(wú)明顯的臨床癥狀，也更容易出現(xiàn)顯性卒中和睡眠障礙[12]。還有一種說(shuō)法是，CSVD也可出現(xiàn)情緒障礙，類(lèi)似卒中后抑郁，而抑郁的患者常出現(xiàn)睡眠結(jié)構(gòu)的改變，這些改變包括快速眼動(dòng)睡眠(REM)增加和慢波睡眠減少，常表現(xiàn)為入睡困難、夜間頻繁覺(jué)醒、早醒等[13]。

本研究使用CPC來(lái)評(píng)估睡眠片段化，具有安全可靠、產(chǎn)品小巧、攜帶方便、成本低廉、操作簡(jiǎn)單、對(duì)人干擾少等諸多優(yōu)點(diǎn)，將原本繁瑣、昂貴的睡眠監(jiān)測(cè)變得簡(jiǎn)單、輕松。CPC睡眠監(jiān)測(cè)也存在局限性，其不能準(zhǔn)確描述慢波睡眠的各期情況，只能以熟睡持續(xù)時(shí)間、淺睡持續(xù)時(shí)間來(lái)粗略表示[14]。

總之，對(duì)于CSVD患者，除了年齡、高血壓、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外，非呼吸相關(guān)的睡眠片段化也要引起重視。對(duì)睡眠片段化的干預(yù)也許能成為CSVD患者認(rèn)知障礙的治療措施之一，以及預(yù)防或延緩CSVD的發(fā)生發(fā)展。