膽囊結石伴隱匿性膽總管結石的危險因素分析

滕廷鵬

膽囊結石患者常合并膽總管結石，約占膽囊結石患者的10%～15%[1]。部分膽總管結石在行腹腔鏡膽囊切除術(LC)術前常規行腹部彩超(US)或CT未被發現的膽總管的小結石或陰性的膽色素結石，稱之為隱匿性膽總管結石[2]。而膽總管結石常常引起急性膽管炎或急性胰腺炎等嚴重并發癥[3]。對于膽總管結石<5mm的病例CT診斷的正確率僅為57%[4]。US是肝膽結石的首選篩查方式，但對膽總管的末端探查存在“盲區”，常因肥胖及腸道氣體的干擾導致US對膽總管結石的漏診率較高。相關文獻表明US對膽總管結石的漏診率高達44.95%，術前單一影像學檢查或實驗室指標往往很難做出精確診斷[5，6]。因此，將可疑存在膽總管結石的膽囊結石患者的基礎資料、影像學資料及實驗指標綜合分析，以明確隱匿性膽總管結石存在的危險因素。對于高度可疑的隱匿性膽總管結石患者應在LC術前例行磁共振胰膽管造影(MRCP)檢查進一步明確診斷，以免由于隱匿性膽總管結石的漏診，患者在LC術后仍存在腹痛等膽管結石或膽管炎的臨床癥狀以及誘發膽源性胰腺炎的風險。

對象與方法

1.研究對象:納入甘肅省武威腫瘤醫院2015年1月～2019年12月入院時首診為膽囊結石患者的臨床資料，所有患者均接受LC手術治療。入院時膽囊結石的診斷主要依據腹部常規US檢查，而隱匿性膽總管結石的診斷主要根據LC術中探查或術中膽道造影以及術后行ERCP檢查時發現。

2.納排標準與金標準:(1)納入標準：①膽囊結石診斷明確，已經接受LC手術；②臨床資料及隨訪資料完整；③入院時無黃疸及膽管炎癥狀。(2)排除標準：①術前常規影像學檢查已經明確膽總管結石的患者；②一般情況較差，不能耐受手術或ERCP等有創操作的病例；③同時合并有肝膽管結石的患者；④既往有活動性肝炎、肝硬化、溶血等相關病史。(3)金標準：①術中膽總管探查或術中膽道造影證實結石存在；②術后行ERCP檢查發現隱匿性膽總管結石。所有患者知情同意，該研究經筆者醫院醫學倫理委員會審批通過，倫理號：2021-倫理審查-40。

3.觀察指標：患者性別、年齡、胰腺炎病史、影像學表現及入院48h內清晨空腹靜脈血的實驗室指標。

4.統計學方法：使用SPSS 26.0統計學軟件對數據進行統計分析，以P<0.05為差異有統計學意義。計數資料以例數(百分比)[n(%)]表示，兩組間比較采用χ2檢驗；膽囊結石伴隱匿性膽總管結石的影響因素使用R語言軟件性Lasso-Logistic回歸分析。

結 果

1.一般資料:共納入548例接受LC的患者，其中男性230例(48%)，女性318例(52%)，年齡20～88歲，中位年齡51歲。經過LC術中探查及術后ERCP證實膽囊結石同時伴膽總管結石66例，占總病例的12%，單純膽囊結石患者482例，占總病例的88%。

2.兩組患者臨床資料比較:兩組患者性別、胰腺炎病史、血清淀粉酶(AMY)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。而年齡、血清總膽紅素(TBIL)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、US膽囊結石的大小、US膽囊結石的數量及US膽總管的直徑比較，差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組患者臨床資料比較[n(%)]

3.膽囊結石伴隱匿性膽總管結石的多因素Lasso-Logistic回歸分析:因膽囊結石伴隱匿性膽總管結石患者數量較少，為避免Logistic回歸中單因素過度擬合，本研究采用Lasso-Logistic回歸分析法，以“是否確診為膽囊結石伴隱匿性膽總管結石”為結局變量，將組間比較差異有統計學意義的臨床資料(年齡、TBIL、ALP、GGT、ALT、AST、膽囊結石的大小、膽囊結石的數量及膽總管直徑)上述變量進行Lasso回歸，篩選結果如圖1所示。最終膽總管直徑、結石數量、TBIL、AMY、GGT、ALP納入Logistic回歸模型中，分析結果顯示膽總管擴張、多發性膽囊結石及高血清TBIL及GGT是膽囊結石伴隱匿性膽總管結石的獨立危險因素(P<0.05，表2)。

圖1 篩選膽囊結石伴隱匿性膽總管結石影響因素的Lasso回歸分析A.Lasso回歸圖；B.Lasso回歸交叉驗證圖1.性別；2.年齡；3；胰腺炎；4.TBIL；5.GGT；6.ALP；7.ALT；8.AST；9.AMY；10.結石大小；11.結石數量；12.膽總管直徑

表2 膽囊結石伴隱匿性膽總管結石的多因素Logistic回歸分析[n(%)]

討 論

隨著經濟發展水平的提高，人們飲食結構的變化，膽石癥的發生率呈逐年上升趨勢。膽石的化學成分主要包括膽固醇、膽紅素及鈣鹽，主要類型有膽固醇結石、膽紅素結石及混合性結石[7]。部分膽總管結石鈣鹽成分低、結石小且結石位于膽總管末端，在LC術前常規影像學檢查難以發現，這部分結石稱之為隱匿膽總管結石。由于隱匿性膽總管結石的漏診有并發胰腺炎、膽管炎及肝功能障礙的風險[8]。因此對于可疑存在膽總管結石的膽囊結石患者在LC術前需要進行綜合評估，以明確或調整相關治療方案。相關文獻表明MRCP對診斷膽總管結石的敏感度和特異性分別高達93%和96%，但MRCP費用高昂，對于所有膽囊結石患者例行MRCP相關檢查勢必造成醫療資源的浪費[9]。ERCP常作為治療和診斷膽總管結石的金標準，但是ERCP發生重大不良事件的風險較高，約占6%～15%，常見的并發癥包括ERCP后胰腺炎，膽管炎、出血及穿孔等[10]。因此，盡可能降低診斷性ERCP相關操作，避免不必要的有創檢查[11]。為此，筆者研究將患者的一般資料、實驗室指標及部分影像學資料納入該研究綜合分析。經過單因素及二分類Logistic多因素分析顯示，高TBIL水平、高GGT水平、多發性膽囊結石、膽總管擴張是膽囊結石伴隱匿性膽總管結石的獨立預測因素。

血清TBIL水平是反映膽道是否通暢的有力證據，是預測膽總管結石存在的間接證據[12]。在Sethi等[13]前瞻性研究中認為血清膽紅素>1.8mg/dl且<4mg/dl是膽總管結石強有力的預測因素(OR=1.69,95%CI：1.0～2.8,P<0.04)。其他關于膽總管結石預測因素的研究也表明血清膽紅素水平異常是膽總管結石存在的獨立危險因素，與本研究的結果基本一致，但本研究未單獨將血清結合膽紅素納入研究范疇[14]。但Kadah等[15]在對344例可疑存在膽總管結石患者的多因素分析顯示血清TBIL并不是膽總管結石的獨立預測因素。不同的研究結果可能不同，可能由于納入研究的資料存在信息選擇偏倚。

血清GGT主要來自肝膽系統，廣泛分布肝細胞的毛細膽管側及整個膽道系統，當膽汁排泄受阻時則可引起血清GGT明顯升高[16]。Yang等[17]對1002例接受LC的患者術前5項生化指標(TBIL、ALP、GGT、ALT、AST)進行統計學分析，其中血清GGT被認為是膽總管結石最為有力的預測因素(OR=3.2)，陰性預測值高達97.9%，甚至高于影像學檢查方法。相關文獻也證實高血清GGT水平是膽囊結石伴膽總管結石的獨立預測因素[14, 15, 18]。本研究多因素分析顯示，高血清GGT水平是隱匿性膽總管結石獨立預測因素，且OR值僅次于US膽總管直徑。

膽總管擴張是膽汁淤積及膽道梗阻的敏感指標[15, 19]。在Kadah等[15]的研究中結石組膽總管直徑明顯寬于非結石組(7.5±2.8mm vs 6.5±1.6mm，P<0.05)。關于膽總管直徑與膽總管結石發生概率的文獻表明膽總管直徑越寬發生結石的概率隨之升高，當膽總管的直徑>10mm，其結石的發生率可達50%[20]。Chisholm等[21]研究顯示，當膽總管的直徑>6mm，且同時伴隨ALT和ALP水平異常升高，結石性膽囊炎患者同時伴有膽總管結石的發生率高達77.8%。膽總管結石分為原發性和繼發性，繼發性膽總管結石有可能來自膽囊結石或肝膽管結石[22]。本研究中多發性膽囊結石被認為是隱匿性膽總管結石存在的獨立預測因子，可能由于多發性膽囊結石在膽囊收縮運動有隨膽汁進入膽總管機會更大。膽囊結石的大小經過多因素分析并不是其獨立預測因子，可能由于US通常報告的是最大結石的大小，對于泥沙樣或多發性小結石無法準確報告其大小。

綜上所述，本研究結果表明血清TBIL、GGT、多發性膽囊結石及US膽總管的直徑是膽囊結石同時伴有隱匿性膽總管結石的危險因素。對于存在獨立預測因素，特別是多項預測因素同時存在時理論上應進一步完善MRCP等相關檢查，以免造成隱匿性膽總管結石的漏診及治療方案的缺陷。