針藥并用治療腎虛肝郁型多囊卵巢綜合征不孕的療效觀察

任鳳蘭,楊連杰,劉玉春

(河南省周口市中醫院,周口 466000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育齡期婦女常見的內分泌紊亂性疾病,以胰島素抵抗、高雄性激素、排卵障礙、多囊卵巢樣變、不孕為主要臨床特征[1]。PCOS在育齡期女性中患病率為4%～15%[2],且呈逐年遞增趨勢,超過 62.7%的 PCOS患者有不孕風險,且可誘發卵巢癌、乳腺癌、宮頸癌、黑色素瘤等疾病[3]。西藥主要采用促排卵藥、胰島素增敏劑、降低血雄激素等對癥治療[4],排卵率高,但受孕率低,且可導致卵巢過度刺激綜合征、異位妊娠、自然流產等。中醫學在治療女性生殖系統疾病經過長期的臨床實踐,近年來在針刺誘導排卵、促進卵泡生長、提高臨床妊娠率、降低自然流產等方面取得了巨大發展。針刺與中藥湯劑聯合應用,為目前治療PCOS不孕的熱點,療效顯著[5]。本文采用針刺聯合加味七子湯治療腎虛肝郁型 PCOS不孕并與單獨針刺或加味七子湯治療相比較,現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取河南省周口市中醫院2018年1月至2020年2月收治的240例腎虛肝郁型PCOS不孕患者,按隨機數字表法分為針刺組、中藥組和聯合組,每組80例。研究期間針刺組脫落2例(1例證型變化,1例失訪),中藥組脫落5例(2例依從性差,2例失訪,1例證型變化),聯合組脫落1例(失訪)。3組患者一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。詳見表1。

表1 3組一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

PCOS參照《生殖醫學臨床診療常規》[6]中相關標準,①卵巢體積≥10 cm3,含有≥12個直徑2～9 mm的卵泡;②無排卵或排卵稀發;③高雄激素血癥。以上 3項具備 2項,且排除其他疾病導致的高雄激素即可診斷為PCOS。不孕癥的診斷參照MONTOYA J M等[7]的標準,有正常性生活,未避孕,同居超過1年而未受孕。

1.2.2 中醫辨證標準

腎虛肝郁型PCOS不孕參考《中醫臨床診療指南釋義(婦科疾病分冊)》[8]。主癥為婚久不育、腰膝酸軟、郁郁寡歡、月經后期或閉經;次癥為煩躁易怒、倦怠乏力、性欲減退、乳房脹痛、頭昏耳鳴、多毛、月經量少或無;舌暗紅、苔薄白、脈細弦或弦澀。具備主癥及4項次癥,結合舌脈象,即可診斷。

1.3 納入標準

①符合上述診斷標準;②年齡 24～38歲;③子宮輸卵管檢測形態正常,輸卵管至少有一側通暢;④患者配偶精液檢查基本正常;⑤患者簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①合并子宮內膜異位、排卵障礙、卵巢腫瘤、子宮肌瘤等;②夫婦一方存在遺傳性疾病;③研究期間使用其他治療方案。

1.5 脫落標準

①患者依從性差;②資料不全;③證型變化;④失訪。

2 治療方法

2.1 針刺組

給予針刺治療。取關元、三陰交、足三里、氣海、子宮、腎俞、肝俞。針刺避開月經期,局部穴位常規消毒,采用0.25 mm×40 mm一次性無菌針灸針進行針刺。關元、三陰交、足三里快速垂直刺入皮膚淺層,慢慢深入至 1.0～1.5寸,行平補平瀉捻轉手法,以局部出現酸脹麻感為佳。氣海、子宮與皮膚呈 60°角進針,行捻轉補法進針 0.5～1寸,得氣后間隔 10 min行針 1次。腎俞、肝俞與皮膚呈 30°角針尖朝脊柱斜刺,提插、捻轉行針。腎俞深刺1.5～2寸,肝俞刺入0.5～0.8寸,不可深刺,以防造成氣胸。留針30 min。

2.2 中藥組

口服加味七子湯。藥物組成為菟絲子25 g,柴胡、郁金、女貞子、枸杞子各 15 g,沙苑子、桑椹子、金櫻子、決明子各10 g。以上中藥經河南省周口市中醫院制劑室采用雙缸微壓全自動煎藥包裝一體機煎制。每日1劑,分兩次煎服。

2.3 聯合組

同時給予針刺聯合加味七子湯治療,方法同針刺組的針刺和中藥組的中藥。

以上3組均連續治療3個月,若治療期間受孕,終止治療。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 中醫證候積分

參考《中醫臨床診療指南釋義(婦科疾病分冊)》[8]治療前后分別觀察患者中醫證狀,主癥(婚久不育、腰膝酸軟、郁郁寡歡、月經后期或閉經),根據癥狀無、輕、重,分別計0、2、4分;次癥(煩躁易怒、倦怠乏力、性欲減退、乳房脹痛、頭昏耳鳴、多毛、月經量少或無),根據癥狀無、輕、重,分別計0、1、2分。舌脈象不計分。

3.1.2 卵泡直徑、卵巢體積、子宮內膜厚度

于月經(或撤退性出血)的第12天,采用B超檢測卵泡直徑、卵巢體積、子宮內膜厚度。

3.1.3 血清激素

于月經(或撤退性出血)的第 5 天,采用全自動生化分析儀(型號 7100T,美國 Beckman Coulter Diagnostics公司)檢測血清激素[睪酮(T)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、性激素結合球蛋白(SHBG)和硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)]。

3.1.4 血脂指標

采用酶聯免疫吸附法檢測血脂指標[高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)],血漿內皮功能[單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、纖溶酶原活性抑制物(PAI-1)、內皮脂酶(EL)、血管性假血友病因子(vWF)]的水平。

3.1.5 妊娠率

觀察3組患者妊娠率。對未孕的患者進行6個月隨訪,隨訪期間監測卵泡等,指導患者夫婦適時性生活,計算累積妊娠率。

3.1.6 不良反應

治療前后分別檢查兩組心電圖、肝腎功能指標,觀察治療期間出現的不良反應。

3.2 療效標準

參照鹿特丹會議制定標準[9]判定療效。

痊愈:臨床癥狀消失,月經周期和血清激素含量恢復正常,B超顯示連續3個月內均有成熟卵泡和卵子排出,或研究期間成功妊娠。

有效:臨床癥狀明顯改善,月經周期縮短,血清激素含量改善,B超顯示3個月內至少1次有優勢卵泡。

無效:未達到有效標準。

3.3 統計學方法

采用SPS22.0統計軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示,組內自身前后比較采用配對樣本t檢驗,組間比較采用單因素方差分析與LSD兩兩比較;計數資料組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗與Mann-Whitney U檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 3組妊娠率比較

聯合組患者治療后妊娠率為 34.2%,高于針刺組的19.2%和中藥組的17.3%(P＜0.05 );聯合組患者隨訪6個月累積妊娠率57.0%,高于針刺組的37.2%和中藥組的32.0%(P＜0.05)。詳見表2。

表2 3組妊娠率比較 [例(%)]

3.4.2 3組治療前后中醫證候積分、卵泡直徑、卵巢體積、子宮內膜厚度比較

治療前,3組患者中醫證候積分、卵泡直徑、卵巢體積、子宮內膜厚度比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,聯合組患者中醫證候積分和卵巢體積較針刺組和中藥組降低(P＜0.05),卵泡直徑、子宮內膜厚度較針刺組和中藥組升高(P＜0.05)。詳見表3。

表3 3組治療前后中醫證候積分、卵泡直徑、卵巢體積、子宮內膜厚度比較 (±s)

表3 3組治療前后中醫證候積分、卵泡直徑、卵巢體積、子宮內膜厚度比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與針刺組比較2)P＜0.05;與中藥組比較3)P＜0.05

組別 例數 時間 中醫證候積分(分) 卵泡直徑(mm) 卵巢體積(cm3) 子宮內膜厚度(mm)針刺組 78 治療前 23.92±3.53 6.53±2.39 15.34±3.54 5.93±1.26治療后 10.16±2.411) 8.67±2.731) 13.07±3.261) 6.92±1.381)中藥組 75 治療前 22.21±3.47 6.46±2.13 15.19±3.71 6.02±1.15治療后 11.16±2.851) 8.07±2.691) 13.06±3.311) 7.03±1.411)聯合組 79 治療前 22.73±3.67 6.76±2.06 15.26±3.52 6.01±1.22治療后 6.05±1.561)2)3) 9.51±3.151)2)3) 11.38±2.431)2)3) 7.84±1.631)2)3)

3.4.3 3組治療前后血清激素水平比較

治療前,3組患者血清激素(T、LH、E2、SHBG和DHEA-S)水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,聯合組患者血清T、LH、DHEA-S含量較針刺組和中藥組明顯降低(P＜0.05),血清 E2和 SHBG含量較針刺組和中藥組明顯升高(P＜0.05)。詳見表4。

表4 3組治療前后血清激素水平比較 (±s)

表4 3組治療前后血清激素水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與針刺組比較2)P＜0.05;與中藥組比較3)P＜0.05

組別 例數 時間 T(nmoL·L﹣1) LH(IU·L﹣1) E2(pmol·L﹣1) SHBG(nmol·L﹣1) DHEA-S(μmol·L﹣1)針刺組 78 治療前 1.73±0.35 8.42±1.26 203.68±35.64 18.54±3.67 5.29±0.72治療后 1.56±0.311) 8.01±1.061) 241.84±39.571) 31.81±4.681) 4.64±0.651)中藥組 75 治療前 1.75±0.37 8.40±1.18 191.61±34.39 19.16±3.57 5.31±0.69治療后 1.59±0.301) 7.97±1.021) 236.92±37.941) 30.63±4.591) 4.62±0.621)聯合組 79 治療前 1.71±0.33 8.43±1.21 205.34±36.84 18.59±3.61 5.28±0.71治療后 1.40±0.261)2)3) 7.53±0.921)2)3) 284.36±43.671)2)3) 41.51±5.391)2)3) 4.01±0.531)2)3)

3.4.4 3組治療前后血脂水平比較

治療前,3組患者血脂(HDL-C、LDL-C、TC和TG)含量比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,聯合組患者 HDL-C含量較針刺組和中藥組明顯升高(P＜0.05),LDL-C、TC和TG含量較針刺組和中藥組明顯降低(P＜0.05)。詳見表5。

表5 3組治療前后血脂水平比較 (±s, mmol·L﹣1)

表5 3組治療前后血脂水平比較 (±s, mmol·L﹣1)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與針刺組比較2)P＜0.05;與中藥組比較3)P＜0.05

組別 例數 時間 HDL-C LDL-C TC TG針刺組 78 治療前 1.45±0.53 3.62±0.61 4.91±0.72 1.53±0.46治療后 1.61±0.561) 2.73±0.431) 4.42±0.631) 1.26±0.431)中藥組 75 治療前 1.47±0.54 3.58±0.58 4.87±0.73 1.51±0.47治療后 1.63±0.611) 2.86±0.391) 4.46±0.671) 1.28±0.411)聯合組 79 治療前 1.42±0.52 3.59±0.62 4.90±0.75 1.52±0.49治療后 1.83±0.711)2)3) 2.13±0.251)2)3) 4.02±0.581)2)3) 0.98±0.311)2)3)

3.4.5 3組治療前后內皮功能比較

治療前,3組患者內皮功能(MCP-1、PAI-1、EL和vWF)比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,聯合組患者MCP-1、PAI-1、EL和vWF較針刺組和中藥組明顯降低(P＜0.05)。詳見表6。

表6 3組治療前后內皮功能比較 (±s)

表6 3組治療前后內皮功能比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與針刺組比較2)P＜0.05;與中藥組比較3)P＜0.05

組別 例數 時間 MCP-1(ng·L﹣1) PAI-1(ng·L﹣1) EL(g·L﹣1) vWF(ng·L﹣1)針刺組 78 治療前 20.64±3.67 63.52±7.35 77.39±9.26 132.64±27.64治療后 17.25±2.521) 50.38±6.561) 61.03±7.611) 95.67±21.621)中藥組 75 治療前 19.86±3.54 62.39±7.16 76.82±9.53 129.82±27.36治療后 17.06±2.521) 51.52±6.981) 62.15±7.291) 101.68±25.671)聯合組 79 治療前 20.15±3.43 63.02±7.25 76.65±9.43 130.62±26.84治療后 14.32±1.591)2)3) 41.38±5.121)2)3) 50.16±5.311)2)3) 75.38±18.641)2)3)

3.4.6 3組臨床療效比較

聯合組總有效率94.9%,高于針刺組的82.1%和中藥組的81.3%(P＜0.05)。詳見表7。

表7 3組臨床療效比較 [例(%)]

3.5 安全性評價

研究期間未見患者心電圖,肝腎功能明顯異常改變。中藥組患者出現1例食欲減少,未見其他明顯不良反應。

4 討論

多囊卵巢綜合征(PCOS)不孕是由于下丘腦-垂體-卵巢軸調節功能異常,血清激素失調,卵泡異常和排卵障礙,導致不孕[10]。ALVES E D等[11]研究顯示PCOS不孕患者生殖激素代謝紊亂,內皮功能表達異常,宮頸黏液稠度增加,影響精子穿行,降低受孕率。中醫學古籍中無 PCOS不孕的記載,根據其臨床特征,歸屬中醫學“癥瘕”“閉經”“無子”等范疇[12]。《傅青主女科·種子》:“精滿則子宮易于攝精,血足則子宮易于容物。”腎藏精,精生血,精血同源,精血充足是孕育的基礎。腎精虧虛無以化血充養胞胎;腎氣虛弱,無力推動血行,胞脈瘀阻而不孕。《傅青主女科》:“婦人善懷多郁,肝經一病……艱于生育。”肝藏血,主疏泄,與沖任、血海相關。肝氣郁結,則疏泄失常,氣機失暢,瘀血內阻,沖任不能相資,胞宮血虧,導致月經紊亂、閉經和不孕。此外,女子以血為先,月經以血為基礎物質,其產生與肝腎功能息息相關,孕育生命依賴于腎精血充盈,肝疏泄有序。腎精虧虛,疏泄失常,則精血化生不足,氣血運行不暢,阻塞胞宮導致月經失調、不孕。

針刺特異穴作為一種良性應激原,可調節下丘腦-垂體-卵巢軸功能,促進卵泡生長,改善子宮內膜容受性。關元是足三陰、任脈交匯之所,藏魂魄,為女子蓄血之地。針刺關元可培元固本、調理沖任、回陽固脫[13]。《針灸大成》 :“關元主月經不通,絕嗣不生。”氣海屬任脈穴位。氣,氣態物也;海,大也。任脈水氣在此穴吸熱后氣化脹散,化生充養元陽。針刺氣海調暢臟腑氣機,行瘀化滯。子宮穴為經外奇穴,位于下腹部,臍中下4寸,前正中線旁開3寸[14]。針刺子宮穴調經止帶、理氣和血、提升下陷,專治婦人無子嗣。三陰交穴為十總穴之一。三陰,足三陰經也;交,交會也。三陰交為足少陰腎經、足厥陰肝經、足太陰脾經三條陰經氣血物質交匯之處[15]。《千金翼方》:“婦科三陰交。”針刺三陰交可益腎疏肝、健脾祛濕、調經。足三里為足陽明胃經主穴。足,指穴位于足部;三里,指穴內物質作用的范圍。足三里指胃經氣血物質在此穴形成一個較大氣血場范圍,如三里方圓之地[16]。針刺足三里可健脾除濕、升發胃氣、溫陽通絡。腎俞為腎的背俞穴。腎,腎臟也;俞,輸也。腎臟氣血物質由此外輸。針刺腎俞可益腎固本、培元安胎、活血通絡。肝俞為肝的背俞穴。肝,肝臟也;俞,輸也。肝臟風氣水濕由此外輸。針刺肝俞可疏肝解郁、調暢氣機、清熱除濕[17]。針刺上述諸穴益腎固本、調理沖任、疏肝解郁,使精血充盈,脈絡通暢,氣血調和,胎元得固,胞宮得養,以起到調節患者內分泌代謝,助卵泡生長分泌,提高子宮內膜容受性,助胚胎著床并維持妊娠的作用。

七子湯出自《千家妙方》,由決明子、枸杞子、菟絲子、沙苑子、桑椹子、女貞子、金櫻子組成,主治肝腎虧虛。其中菟絲子、沙苑子、金櫻子補肝腎之陽,枸杞子、女貞子、桑椹子補肝腎之陰,決明子清肝益腎。加柴胡其性升散,擅疏達走竄,為疏肝解郁良品。加郁金味辛能散,行氣疏肝解郁;味苦能泄,清熱解郁去火。諸藥合用補腎益精,疏肝解郁。

卵泡生長過程中泡液增多,直徑增加至10 mm左右,逐漸突出至卵巢表面,為成熟卵泡,卵泡直徑為判斷優質卵泡的常用指標。卵巢是女性的生殖器官,產生卵子并排卵。PCOS患者卵巢的體積增大、表面水腫,其體積與多囊數量和大小呈正相關。子宮內膜覆蓋著子宮黏膜,為產生月經和孕育胚胎的重要組織,其子宮內膜厚度為診斷PCOS嚴重程度和評價療效的重要指標。聯合組患者卵泡直徑、子宮內膜厚度較針刺組和中藥組明顯升高,卵巢體積較針刺組和中藥組明顯降低。提示針刺聯合加味七子湯可能具有降低卵巢囊腫體積和數量,促進卵泡生長,增加受孕率的作用。T具有拮抗雌激素的作用,血清 T含量升高,稱為高睪酮血癥,為不孕的重要因素之一。LH為促排卵激素,可促進黃體生成,并分泌孕激素[18],其含量升高,表明卵巢功能減退,為診斷卵巢早衰、甲狀腺機能低下、PCOS的指標之一。E2是促進卵巢分泌卵泡的激素,PCOS患者血清 E2含量降低。SHBG為運輸生殖激素的載體,血液中的雌激素約95%與SHBG相結合,其不僅可作為PCOS診斷指標,且可以作為衡量治療效果的依據[19]。DHEA-S為機體重要的雄性激素,PCOS患者血清中DHEA-S含量增高[20]。聯合組患者T、LH、DHEA-S含量降低,E2和SHBG含量升高。提示針刺聯合加味七子湯可能具有調節性激素水平,促進優質卵泡分泌,增加受孕率的作用。MCP-1黏附在內皮細胞的表面,具有多種細胞趨化和激活活性,其含量升高,可破壞生殖系統穩態[21]。PAI-1為抑制纖溶酶活性的絲氨酸蛋白酶,可拮抗纖維蛋白被水解,抑制機體氧化代謝[22]。EL為多種脂蛋白的代謝的催化酶,可通過橋聯作用與內皮細胞黏附。vWF黏附在膠原纖維上,形成血栓,其為診斷PCOS、心肌梗死等的重要指標。聯合組治療后 MCP-1、PAI-1、EL和 vWF含量明顯降低,表明針刺聯合加味七子湯可能具有促進細胞新陳代謝,增加細胞組織供氧量、維持生殖穩態的作用。

綜上所述,針刺通過局部刺激調節下丘腦-垂體-卵巢軸功能,促進生殖系統發育;加味七子湯通過益腎疏肝法增強肝腎功能,調節內分泌系統代謝。針刺聯合加味七子湯可明顯提高 PCOS不孕腎虛肝郁證患者的累積受孕率,改善其卵泡直徑、卵巢體積、子宮內膜厚度、血清激素、血脂指標、內皮功能。