2?芳基苯并噁唑類化合物的合成及結構表征

朱大潛

（廣東藥科大學藥學院，廣東 廣州 510006）

苯并噁唑是一種非常重要的氮氧唑類雜環化合物，其結構中含有的氮原子和氧原子可以作為氫鍵受體，與生物體內的蛋白質發生非共價鍵相互作用，表現出良好的抗炎、抗菌、抗癌等多種生物活性（圖1），受到人們的廣泛關注和研究[1?4]。苯并噁唑類化合物結構中官能團的位點和種類對其性質有較大影響，其中，2?位上官能團的類型對其生理活性的影響最大[5]。因此，開展2?取代苯并噁唑類化合物合成方法的研究具有非常重要的應用價值[6]。

圖1 含有苯并噁唑骨架的代表性生物活性化合物Figure 1 Representative bioactive compounds containing benzoxazole moiety

對于2?取代苯并噁唑類化合物，具有代表性的合成方法有：（1）價格便宜易得的2?氨基苯酚在硼酸、多聚磷酸等強酸的催化作用下，能夠與含有羧基、醛基、羥基等底物反應生成噁唑，該方法是制備2?取代苯并噁唑產物的較常見方法（圖2a）[7?9]；（2）由2?鹵代酰胺基苯合成2?取代苯并噁唑，此類反應一般需要在銅或鈀等催化劑以及配體的協同作用下完成（圖2b）[10?12]；（3）近年來，科研人員利用金屬催化劑，以苯并噁唑原料，與含不同功能基團的底物發生偶聯反應，合成2?取代苯并噁唑產物，該方法具有效率高、選擇性好等優點（圖2c）[13?15]。此外，還有其他一些已經報道的方法，例如鄰二鹵代苯與酰胺作用合成2?取代苯并噁唑、由肟類化合物合成2?取代苯并噁唑類化合物等[16?17]。以上這些合成方法為獲取2?取代苯并噁唑類化合物提供了強有力的支持，但這些方法大多存在反應條件苛刻、官能團兼容性較差等問題，因此，建立符合現代化學可持續發展的要求，價格低廉、無毒或低毒的催化體系，對2?取代苯并噁唑類化合物的合成具有重要的研究意義。

圖2 苯并噁唑骨架的代表性合成方法Figure 2 Representative methods for the synthesisof benzoxazole motif

二芳基高價碘（Ar2Ⅰ＋X－）是高價碘化學的一個重要組成部分，作為一種高親電性的芳基化試劑，能與含氧、硫、氮、碳的多種親核試劑發生偶聯反應[18?19]。由于二芳基高價碘對濕熱不敏感，化學性質穩定，環境污染小等特點，這類試劑在現代有機合成化學中應用廣泛[20?21]。

本研究擬采用廉價易得的鈷鹽，通過二芳基高價碘分子內發生構建碳?氧鍵的反應，建立反應條件溫和、原料易于獲得、操作簡單的合成2?芳基苯并噁唑類化合物的新方法。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AV400型核磁共振儀，以CDCl3或DMSO?d6為溶劑，柱層析硅膠（200~300目硅膠）和G254薄層色譜硅膠（青島海洋化工廠），實驗中所用試劑及溶劑均為市售分析純，用前未經處理，直接使用。

1.2 合成方法

將0.1 mmol二芳基高價碘（1）、0.01 mmol Co（OAc）2、0.15 mmol KOAc、0.1 mmol Zn、1 mL四氫呋喃依次加入10 mL的圓底燒瓶中，塞上橡膠塞，然后插上充有氬氣的氣球。將該反應在磁力攪拌下于室溫連續反應12 h，薄層色譜（TLC）檢測反應過程。反應結束后，向反應體系中加入15 mL水和10 mL飽和食鹽水稀釋，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合并有機相。用無水硫酸鎂干燥有機相，過濾除去干燥劑后用旋轉蒸發儀減壓除去溶劑，所得粗產物用硅膠柱層析分離[石油醚?乙酸乙酯（體積比50∶1~20∶1]，即可得到2?芳基苯并噁唑產物（2）。

2 結果與討論

2.1 化合物的鑒定

2?苯基苯并噁唑（2a）：白色固體。1H?NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.31-8.22（m，2H），7.80（dd，J=5.7，3.3 Hz，1H），7.59（dd，J=6.0，3.3 Hz，1H），7.55-7.50（m，3H），7.39-7.33（m，2H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：163.1，150.9，142.1，131.8，129.1，127.8，127.4，125.3，124.8，120.2，110.9。

2?（4?氟苯基）苯并噁唑（2b）：白色固體。1H?NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.30-8.21（m，2H），7.80-7.74（m，1H），7.58（dt，J=9.6，3.5 Hz，1H），7.41-7.32(m，2H），7.27-7.16（m，2H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：166.1，163.8，162.3，150.9，142.1，130.1，129.9，125.2，124.8，123.5，120.1，116.4，116.3，110.7。

2?［4?（三氟甲基）苯基］苯并噁唑（2c）：白色固體。1H?NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.39（d，J=8.2 Hz，2H），7.84-7.74（m，3H），7.65-7.60（m，1H），7.43-7.35（m，2H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：161.5，151.1，142.0，133.2，130.6，128.1，126.1，126.0，125.1，125.0，122.8，120.6，111.1。

2?（4?氯苯基）苯并噁唑（2d）：白色固體。1H?NMR（500 MHz，CDCl3）δ：8.21（d，J=8.5 Hz，2H），7.77（dd，J=6.0，2.9 Hz，1H），7.59（dd，J=6.4，2.8 Hz，1H），7.50（d，J=8.5 Hz，2H），7.44-7.30（m，2H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ162.2，150.9，142.2，137.9，129.3，129.1，125.8，125.6，125.0，120.2，110.8。

2?（3，5?二氯苯基）苯并噁唑（2e）：白色固體。1H?NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.15（s，2H），7.80（d，J=7.5 Hz，1H），7.60（d，J=7.5 Hz，1H），7.51（s，1H），7.48-7.33（m，2H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：160.5，151.0，141.8，134.0，131.3，130.0，126.1，125.9，125.1，120.5，110.9。

2?（4?溴苯基）苯并噁唑（2f）：白色固體。1H?NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.14（d，J=8.6 Hz，2H），7.78（dd，J=6.1，2.9 Hz，1H），7.68（d，J=8.5 Hz，2H），7.57（dd，J=6.0，3.0 Hz，1H），7.44-7.34（m，2H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：162.2，151.0，142.1，132.3，129.2，126.5，126.2，125.5，125.0，120.2，110.8。

2?（4?乙?；交┍讲f唑（2g）：白色固體。1H?NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.36（d，J=8.3 Hz，2H），8.10（d，J=8.4 Hz，2H），7.89-7.75（m，1H），7.66-7.53（m，1H），7.39（m，2H），2.66（s，3H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：197.6，162.0，151.0，142.1，139.2，131.2，129.0，128.0，126.0，125.0，120.5，110.9，26.9。

2?（4?甲氧羰基苯基）苯并噁唑（2h）：白色固體。1H?NMR（500 MHz，CDCl3）δ：8.33（d，J=8.5 Hz，2H），8.21（d，J=8.5 Hz，2H），7.88-7.75（m，1H），7.67-7.55（m，1H），7.49-7.33（m，2H），3.98（s，3H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：166.5，162.0，151.0，142.2，132.6，131.2，130.1，127.6，125.7，125.0，120.5，111.0，52.5。

2?（4?氰基苯基）苯并噁唑（2i）：白色固體。1H?NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.43-8.29（m，2H），7.89-7.73（m，3H），7.68-7.58（m，1H），7.47-7.34（m，2H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：161.0，151.1，142.0，132.8，131.2，128.0，126.3，125.3，120.7，118.4，114.9，111.0。

2?（4?甲氧基苯基）苯并噁唑（2j）：白色固體。1H?NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.45（dd，J=8.3，1.5 Hz，1H），7.99-7.92（m，2H），7.81（dd，J=8.0，1.4 Hz，1H），7.43-7.36（m，1H），7.04-6.96（m，2H），6.87（td，J=7.9，1.6 Hz，1H），3.89（s，3H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：164.9，162.9，138.9，138.6，129.5，129.2，126.9，125.9，121.8，114.3，55.6。

2?苯基?6?氟苯并噁唑（2k）：白色固體。1H?NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.29-8.15（m，2H），7.71（dd，J=8.8，4.9 Hz，1H），7.62-7.45（m，3H），7.31（dd，J=8.0，2.4 Hz，1H），7.18-7.04（m，1H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：162.0，159.6，138.5，131.9，129.0，127.6，127.1，120.4，120.3，112.9，112.6，99.1，98.7。

2?苯基?6?三氟甲基苯并噁唑（2l）：白色固體。1H?NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.32-8.22（m，2H），7.87（d，J=9.0 Hz，2H），7.64（d，J=8.3 Hz，1H），7.65-7.50（m，3H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：165.5，150.3，145.1，132.4，129.2，128.1，127.7，127.3，127.1，126.5，125.6，123.0，122.1，122.0，120.5，108.5。

2?苯基?6?氰基苯并噁唑（2m）：白色固體。1H?NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.28（d，J=7.6 Hz，2H），7.90（s，1H），7.82（d，J=8.2 Hz，1H），7.65（d，J=8.2 Hz，1H），7.62（t，J=7.2 Hz，1H），7.55（t，J=7.5 Hz，2H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：166.2，150.2，146.1，132.8，129.4，129.0，128.3，126.1，121.1，119.0，115.1，108.2。

2.2 反應條件的優化

以二芳基高價碘（1a）為模板反應，先后考察了催化劑、堿、溶劑、反應溫度、還原劑等反應條件對產物2?芳基苯并噁唑（2a）收率的影響，結果見表1?？梢姡翰煌拟挻呋瘎Ψ磻Y果的影響以Co（OAc）2的催化效果最佳；無機堿（Na2CO3、NaOH、KOAc、K3PO4）對反應結果也會產生明顯的影響，其中KOAc可以有效促進反應的發生；對反應溶劑進行篩選的結果表明，四氫呋喃（THF）是最合適的反應介質；反應溫度的降低并不會明顯影響產率；當使用的還原劑由Mn替換為Zn時，可以將該反應的收率提高到86%。綜上所述，最佳反應條件為：二芳基高價碘（1a，0.1 mmol），催化劑Co（OAc）2（0.01 mmol），KOAc（0.15 mmol），還原劑Zn（0.1 mmol），反應溶劑四氫呋喃（THF，1.0 mL），室溫下反應12 h。

表1 反應條件的優化Table 1 Reaction condition optimization

2.3 目標化合物的合成

在得到了最佳的反應條件后，考察該反應條件的底物適應性（圖3）。結果表明，含有各種不同官能團的二芳基高價碘（1）都可以轉化為目標產物2?芳基苯并噁唑（2）。當二芳基高價碘上取代基為各種鹵素（F、Cl、Br）時，可以以中等或良好的產率獲得目標產物（圖3，2a-2f）；當二芳基高價碘結構中的官能團是藥物分子骨架中經常出現的甲氧羰基、乙酰基、氰基、甲氧基，對應的目標產物依然可以順利合成（圖3，2g-2j）。值得注意的是，當官能團連接在苯并噁唑雜環一側時，反應結果幾乎不受影響（圖3，2k-2m）。

圖3 2?芳基苯并噁唑類化合物的合成Figure 3 Synthesis of 2?aryl benzoxazole compounds

3 結論

建立了一種以易于獲取的二芳基高價碘為原料，廉價鈷鹽作為催化劑，四氫呋喃作為反應溶劑，通過分子內反應構建C－O鍵生成2?芳基苯并噁唑類衍生物的合成方法。該反應具有條件溫和、原料易于獲得、操作簡單、對官能團兼容性好等優點，為具有苯并噁唑骨架的結構復雜多樣活性化合物或藥物分子的合成提供了一條新型的合成路徑。