經導管動脈灌注PD-1單抗治療惡性腫瘤所致免疫相關不良反應

何晶晶， 楊欣靜， 范衛君

惡性腫瘤已成為嚴重威脅人類健康的重要公共衛生問題之一。晚期惡性腫瘤的治療手段也越來越多樣化，包括手術、放射、化學、微創介入、靶向、生物治療等，腫瘤的綜合治療成為一種趨勢。近年來，免疫治療的加入成為腫瘤綜合治療不可或缺的一部分，并在多個病種上取得了一定成果，如黑色素瘤、非小細胞肺癌等，其中程序性死亡蛋白-1（PD-1）單抗的臨床應用最為成熟［1-2］。PD-1單抗通過切斷腫瘤細胞與T淋巴細胞之間的PD-1/PD-L1信號通路，解除T淋巴細胞對腫瘤細胞的功能抑制狀態，發揮腫瘤免疫效應，殺死腫瘤細胞［3］。而經導管動脈灌注治療可在腫瘤供血動脈內直接灌注藥物，能起到藥物首過效應，從而顯著提高腫瘤局部藥物濃度，增加療效［4］。在一項冷凍消融聯合經導管動脈灌注帕博利珠單抗治療黑色素瘤肝轉移的前瞻性、概念性驗證隊列研究中發現，聯合治療的有效率可達到26%左右，明顯高于常規的單藥PD-1單抗靜脈治療；同時發現部分PD-1單抗靜脈治療無效的患者使用該方案后明顯提高了療效，這為黑色素瘤肝轉移患者提供了新的治療思路［5］，而經導管動脈灌注PD-1單抗的治療方式也逐漸被臨床關注。免疫檢查點抑制劑治療引起的免疫相關不良反應（immunerelated adverse events，irAE）可涉及全身各個器官，故受到臨床廣泛重視。本研究分析了79例惡性腫瘤患者經導管動脈灌注PD-1單抗治療的irAE發生情況，現報告如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究。納入2020年5月至12月在中山大學腫瘤防治中心微創介入治療科接受經導管動脈灌注PD-1單抗治療的患者79例，男53例，女26例，年齡為（51.4±12.5）歲。納入標準：年齡≥18歲；至少有1處可測量的實體腫瘤病灶；至少接受過一次經導管動脈灌注PD-1單抗。排除標準：有不受控制的中樞神經系統轉移和/或癌性腦膜炎；合并其他惡性腫瘤，且在過去2年內進展或需要積極治療；接受第1次治療前7 d被診斷為免疫缺陷或正在接受全身類固醇或任何其他形式的免疫抑制治療；治療前存在irAE癥狀的患者。所有患者均簽署知情同意書。不良反應等級根據美國常見不良反應事件評價標準4.0版（CTCAE）評價。

1.2 經皮穿刺股動脈置管術

采用Seldinger技術，數字減影血管造影（Philips Alluraxper FD20）選擇經皮穿刺右側股動脈行置管手術。術中患者取仰臥位，穿刺部位局麻后作3 mm皮膚切口，然后行動脈穿刺；穿刺成功后用擴張管5 F進行擴張，置入導管鞘5 F，隨后置入導管及微導管并行造影，顯示腫瘤部位及數目，確定導管末端留置位置，使用紗布、繃帶加壓包扎傷口，固定導管，導管類型為Renegade Hi Flo微導管（含導絲），型號為M001183020/M001183030.（波士頓）W20000640120。

1.3 經導管動脈灌注PD-1單抗給藥方案

PD-1單抗按藥物推薦劑量：卡瑞利珠單抗3 mg/kg、特瑞普利單抗3 mg/kg、帕博利珠單抗2 mg/kg、信迪利單抗200 mg、替雷利珠單抗200 mg，每3周給藥1次，直至疾病進展或病情無法耐受為止。

1.4 經導管動脈灌注PD-1單抗給藥流程

確定導管固定、在位、通暢后，使用醫用輸液泵動脈灌注給藥。①選擇合適過濾介質孔徑的輸液器，一般為0.2～5.0μm；②嚴格遵守無菌操作配置PD-1單抗；③聯合動脈灌注化療時，做好醫護溝通，確認給藥先后順序；④給藥前后使用0.9%NaCl溶液沖管，PD-1單抗動脈灌注緩慢給藥維持2 h，輸注前后監測患者脈搏、呼吸、血壓變化；⑤做好藥物不良反應相關宣教，做好動脈穿刺點傷口及導管固定的觀察與護理；⑥定時觀察藥物輸注情況、患者下肢血運及足背動脈搏動情況，指導患者多行踝泵運動，預防血栓發生。

1.5 統計學分析

采用SPSS26.0統計軟件。計數資料的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 發生與未發生irAE患者的基線特征比較

發生irAE和未發生irAE患者的基線特征比較見表1。

表1 發生與未發生免疫相關不良反應組患者的基線特征比較 例（%）

2.2 不同灌注次數irAE的發生率

不同灌注次數患者irAE的發生率為1.3%～60%，首次灌注患者irAE發生率的前5位為疲勞、惡心、關節痛、瘙癢和皮疹，其后為垂體炎、腎炎、肝炎、肺炎、甲亢和血糖升高。接受3次灌注的患者中irAE發生率最高的是疲勞，最低的是垂體炎。不同灌注次數irAE的發生率見表2。

表2 不同灌注次數irAE的發生率

2.3 首次灌注時不同等級irAE的發生率

任何等級和2級或更高級別的irAE發生率分別是82.27%和27.8%。36（45.57%）例的irAE超過3種，其中15例有5種或5種以上的irAE。關節痛和肌炎是最常見的2級irAE，其次是疲勞和皮疹，1例患者出現了3級皮疹。首次灌注時不同等級irAE的發生率見表3。

表3 79例患者首次灌注時不同等級irAE的發生率

2.4 二元logistic回歸分析疲勞危險因素

二元logistic回歸分析結果顯示，灌注次數與疲勞有關，如果灌注次數增加1次，疲勞風險增加1.83%，非首次灌注的疲勞發生風險是首次灌注的49.77倍；灌注靶向器官和聯合化療都是疲勞發生的危險因素。二元logistic回歸分析疲勞發生的危險因素見表4。

表4 二元logistic回歸分析疲勞危險因素

3 討論

本研究結果顯示，疲勞是經導管動脈灌注PD-1單抗發生率最高的irAE之一，接受首次、第2次和第3次灌注的患者，其疲勞的發生率均最高，也是最常見的2級irAE之一，且非首次灌注的疲勞發生風險是首次灌注的49.77倍；同時，灌注靶向器官和聯合化療都是疲勞發生的危險因素。而PD-1單抗靜脈給藥途徑，最常見的不良事件也是疲勞。PD-1單抗單藥治療中，疲勞的發生率為16%～37%，在與其他免疫檢查點抑制劑、化療、抗血管生成藥物和靶向治療相結合時，疲勞的發生率為21%～71%［6］，與本研究的結果相似。晚期惡性腫瘤患者的病情復雜、治療方案多樣、反復治療、治療持續時間長等，都是疲勞發生的危險因素，控制和管理疲勞在經導管動脈灌注PD-1單抗治療中至關重要。本研究中，無因疲勞而中斷治療的病例。

惡心是PD-1單抗靜脈給藥治療中常見的irAE之一［7-8］。本研究中首次灌注后其發生率為36.7%，嚴重困擾和影響患者的生活質量，可能降低患者抗腫瘤治療的依從性，從而影響療效。對于惡心的發生需進行風險評估，以預防為主，注重全程與個體化管理［9］。本組僅有1例患者發生了2級惡心不良反應，積極處理后緩解。

關節痛也是常見的免疫不良反應之一［10-11］。有研究發現，PD-1單抗主要影響大關節，最常受累關節為肩關節、膝關節、踝關節和腕關節，手指關節、脊柱、肘部和髖部患病率較低，癥狀可通過非甾體抗炎藥或低劑量類固醇控制［12］。本組79例首次灌注的病例中，有18例發生了關節痛（包括所有等級），其中4例為2級不良反應，未經特殊干預，癥狀1～2周內均可自行緩解。因動脈置管手術、肢體制動、惡性腫瘤患者疾病本身等因素均可引起關節痛，且反應多為一級不良反應，常未得到足夠重視。關節痛給患者帶來的困擾往往被忽視，所以緩解及控制關節痛應給予更多的關注。

在一項關于PD-1單抗治療癌癥患者發生皮疹及瘙癢的meta分析中，發現PD-1單抗的使用增加了所有級別皮疹和瘙癢的發生風險，皮疹和瘙癢是最常見的癥狀（靜脈給藥時）［13］。在本研究中，瘙癢和皮疹在首次灌注的患者中排在了第4和第5位，隨著灌注次數的增加，瘙癢和皮疹的排名也隨之上升。但在首次灌注的病例中，瘙癢及皮疹的發生多為1級不良反應，瘙癢無2級及以上不良反應發生，皮疹有4例2級不良反應、1例3級不良反應發生。在皮膚毒性管理中，美國腫瘤免疫治療學會毒性管理工作組提出，大多數皮膚毒性是低級別的、可控的，但少數可能有危及生命的剝脫性皮膚反應如Stevens-Johnson綜合征；如果發生4級皮膚毒性反應，應該永久終止使用免疫治療；鼓勵患者一出現癥狀即報告［14］。

此外，肌炎、結腸炎、腹瀉的發生不可忽視。本研究中在首次灌注時肌炎發生率為13.92%，11例中有5例發生了2級不良反應。Moreira等［15］關于免疫檢查點抑制劑引起的神經肌肉不良反應的研究顯示，肌炎是常見的神經肌肉不良事件，有32%的患者并發心肌炎。本研究中無合并心肌炎患者，但仍然應警惕其的發生。結腸炎，可無癥狀或表現為腹痛、黏液便或血便等，當發生3級不良反應時可能出現重度或持續性腹痛、發熱、腸梗阻、腹膜刺激征陽性，識別和早期積極干預是治療結腸炎的關鍵［16］。與基線相比，大便次數增加每天＜4次，造瘺口排出物輕度增加，即為發生了腹瀉1級不良反應。

惡性腫瘤患者經導管動脈灌注PD-1單抗的免疫相關不良反應發生率較高，但以1～2級為主，通過全面及全程管理，均可緩解且未引起治療中斷，是晚期惡性腫瘤患者可選擇的新的治療方式之一。本研究樣本量較小，在今后的臨床工作中需不斷積累并總結經驗，完善對不良反應的管理。