慢性心力衰竭經皮腎交感神經射頻消融術臨床療效meta分析

邵婷凱， 郜俊清， 劉宗軍， 李彩榮

心力衰竭（Heart failure，HF）治療已取得重大進步，但病死率仍居高不下，5年生存率僅50%［1］。目前藥物治療是主要處理手段，多種藥物有確切療效，但仍有相當大比例患者出現癥狀惡化，迫切需要尋求新療法。近年越來越多研究發現自主神經系統在HF發病和病程中起重要作用。交感神經過度激活與HF不良預后有關［2］。早在2009年Krum等［3］報道采用經皮腎交感神經射頻消融術（renal sympathetic denervation，RDN）治療頑固性高血壓患者，主要通過腎動脈消融降低全身交感神經及腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活，實現顯著降低血壓作用。既往研究證實RDN治療高血壓安全有效［4-6］。Davies等［7］2013年首次報道采用RDN治療HF，結果顯示安全有效。多項研究表明RDN治療心律失常，尤其是HF具有一定臨床效果。腎臟交感神經激活與HF發病及預后相關，自主神經調控可能是未來HF治療的重要方向之一。目前關于RDN治療HF的臨床研究較少，尤其缺乏大樣本研究報道。本文匯集現已發表的RDN治療慢性HF隨機對照試驗（RCT）研究文獻行meta分析，現將結果報道如下。

1 材料與方法

1.1 檢索方法

計算機檢索2000年1月至2020年9月RDN在慢性HF患者中應用的隨機對照研究文獻。通過PubMed數據庫以關鍵詞檢索：“renal denervation”OR“renal sympathetic”AND“heart failure”；同時在中國學術期刊數據庫（CNKI）、萬方知識服務平臺及維普中文期刊數據庫以題名或關鍵詞檢索：“腎動脈去交感神經術”或“腎去交感消融術”或“腎去交感”，“心力衰竭”或“心衰”。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：①前瞻性RCT研究；②所有研究對象均診斷為HF（射血分數保留或不保留）；③采用RDN術作為干預治療的研究；④有單純藥物治療作為對照組；⑤隨訪時間≥6個月。排除標準：①研究數據資料不完整或無法獲取全文；②綜述、評論、meta分析、病例報道文獻；③患者樣本量＜10。

1.3 數據結果評價和文獻可靠性鑒定

由1名評價員按預定數據從納入的研究文獻中完成提取，另1名評價員進行檢查核對。提取數據包括試驗研究設計、研究對象基線資料（包括一般情況、干預措施前情況）、試驗研究終點指標等。評價所有研究文獻中6～12個月隨訪期主要結果：①左心室射血分數（LVEF）變化；②6分鐘步行試驗（six minute walk test，6MWT）變化；③診室血壓平均收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）變化。

由2名評價員各自獨立閱讀研究文獻標題和摘要，初步篩選并納入相關研究；進一步閱讀初篩文獻全文，明確試驗研究設計細節，以評價是否最終納入。嚴格根據納入和排除標準判定納入文獻。2名評價員對文獻是否納入出現意見分歧時，雙方討論或與第3名評價員商量，最終由后者對文獻進行核查及質量評價［8］。

1.4 統計學分析

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件對數據進行meta分析。按意向治療分析方法處理資料。對所有納入的文獻中RDN組與對照組患者LVEF、診室血壓、6MWT進行分析。計數資料以比值比（OR）作為效應量表示結果，計量資料用加權均數差（WMD）和方差分析，兩者均以95%CI表示。

2 結果

2.1 研究文獻納入與鑒定

從PubMed、CNKI、萬方及維普數據庫共檢索到168篇文獻，根據主題要求剔除137篇，再根據文獻類型、研究對象及隨機對照原則等標準剔除23篇，最后納入文獻8篇［9-16］。

2.2 文獻特征

8篇文獻共納入275例患者，其中接受RDN治療患者140例，對照組135例。8篇文獻均屬臨床RCT研究，研究隨訪期均為6個月以上。8篇研究文獻基本特征見表1。

表1 納入研究文獻基本特征情況表

2.3 試驗研究終點指標

隨訪6～12個月，8篇文獻中對患者LVEF測定結果顯示，RDN組LVEF值明顯高于對照組，其變化為7.61%（95%CI：6.21～9.01），P＜0.01，見圖1；8篇文獻中有6篇對6MWT測定結果顯示，RDN組6MWT值明顯高于對照組，其變化為1.01%（95%CI：0.73～1.30），P＜0.01，見圖2；有6篇對血壓值測定結果顯示，兩組SBP變化為-0.09%（95%CI：-0.35～0.17），P＞0.01，DBP變化為-0.06%（95%CI：-0.32～0.20），P＞0.01，見圖3。

圖2 RDN組和對照組治療前后6MWT值差異森林圖

圖3 RDN組和對照組治療前后診室平均SBP/DBP變化森林圖

2.4 發表偏倚

采用漏斗圖評估文獻研究結果的發表偏倚，結果顯示SBP和DBP在測試中顯示有發表偏倚，其他結果無明顯發表偏倚，見圖4。

圖4 評估文獻研究結果發表偏倚的漏斗圖

3 討論

圖1 RDN組和對照組治療前后LVEF值差異森林圖

高血壓是常見心血管疾病的高危因素，有效控制血壓可降低靶器官損害，減少心血管意外事件發生。盡管目前藥物治療高血壓已足夠成熟，但仍有15%～20%患者發展為難治性高血壓［17］，如何更好地控制血壓成為一大難題。2009年、2010年先后開展的Symplicity HTN-1試驗研究［3］、Symplicity HTN-2試驗研究［18］發現RDN治療高血壓成效明顯，RDN治療難治性高血壓逐漸成為研究熱點。然而2014年Symplicity HTN-3試驗研究［19］卻顯示RDN并不能顯著降低患者血壓。由于該結果未達到臨床試驗預期，該治療受到質疑。不過隨后幾項研究［20-21］結果又再次驗證RDN能安全有效地降低血壓，該治療迎來新的轉折，并于2020年成功獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準為難治性高血壓的有效治療手段，為高血壓治療提供了更多選擇。HF特征是交感神經活性增加，RDN治療可降低交感神經激活［3］。臨床研究已報道，在交感神經活動增加情況下，基于導管的RDN可能對難治性高血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停和心律失常有益［3，20-21］。此外，有動物實驗研究發現RDN可改善心功能和抑制心肌重塑［22-24］。2013年，RDN首次由Davies等［7］應用于HF臨床治療，7例患者RDN治療后隨訪6個月，結果顯示臨床癥狀改善，6MWT明顯提高，且隨訪期間無明顯血壓下降及不良事件發生。此后多項臨床研究進一步驗證RDN治療HF的有效性和安全性［25-27］。本研究納入8項前瞻性RCT研究文獻，入選275例患者隨訪6～12個月，雖有其中3項研究［13-16］中報道幾例輕微不良事件，如治療后即刻觀察到輕微腎動脈內皮損傷［16］（隨訪6個月均完全愈合），但未發生急性腎動脈狹窄、夾層等嚴重不良事件，最重要的是該輕微不良事件與難治性高血壓研究中的報道相同，說明并非RDN治療HF患者所特有。此外，本meta分析中RDN并未顯著降低血壓，因為作為一重要的安全考慮因素，本組HF患者大多血壓正常。RDN雖為有創治療手段，但其安全性較高，可作為HF治療方式。近期一項meta分析結果顯示RDN治療HF安全有效［28］。本meta分析中觀察到RDN治療潛在益處不能擴展至HF早期或射血分數（EF）保留患者。

本研究優勢是基于綜合全面的檢索和嚴格的文獻質量篩選，納入的8篇文獻均為RCT，可很好地說明研究結果；療效指標明確，可直接對比RDN與單純藥物治療HF的臨床效果；干預措施相對統一，可客觀反映真實結果；隨訪期均超過6個月，可較為準確地反映這兩種治療方法中遠期有效性和安全性。局限性在于目前有關RDN治療HF的臨床研究報道仍然有限，所納入文獻屬于單一研究類型；納入研究文獻較少，無法獲取全文的文獻未予納入，可能會有一定偏倚；納入文獻隨訪時間不完全相同；樣本量仍較小，因此驗證強度受到一定限制。

總之，作為一種治療慢性HF新手段，RDN安全有效，可有效改善患者心臟功能并提升運動耐量。RDN治療HF臨床研究報道目前還較少，需更多大樣本臨床研究加以驗證。