術前扣帶回腦血流改變對圍術期老年患者認知功能障礙的預測價值

杜雪 劉蘇 高燕 楊君君 張靜亞 劉健慧

（同濟大學附屬同濟醫(yī)院麻醉科 上海 200065）

術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是手術麻醉后患者出現記憶力、執(zhí)行能力及定向力等方面的障礙，同時伴有社會活動能力減退的一種常見的神經系統并發(fā)癥。POCD屬于更名后“圍術期神經功能障礙”（perioperative neurocognitive disorders，PND）的 研究范疇。老年人術后發(fā)生率為10%～54%［1-4］，對患者術后恢復及生活質量影響大，給社會及家庭造成沉重的經濟負擔，目前已經成為重要的公共衛(wèi)生問題［5-6］。但迄今為止，POCD的發(fā)病機制尚不明確，診斷主要依賴于一系列神經心理學量表測試［7］，該方法耗時長、主觀性強、患者配合度低。因此，當用于大樣本的臨床研究以及繁忙的臨床工作時，該評估工具存在明顯不足［8］。

近年隨著神經影像學的發(fā)展，特別是磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），以非侵入性測量神經活動及捕獲詳細的人類大腦圖像為特征［9］，不僅促進了神經精神疾病的解剖功能學研究，也為尋找POCD的客觀診斷標準帶來了新思路。非對比劑增強動脈自旋標記（arterial spin-labeling，ASL）灌注成像可描述認知完好的老年患者基線訪視時腦灌注的早期和細微變化，該信息可用于預測隨后認知減退的早期階段［10］。目前，使用ASL評估POCD的研究尚未見報道。本研究旨在觀察比較老年POCD患者術前局部腦血流（region cerebral blood flow，rCBF）變化，并進一步研究其與患者神經精神量表結果是否存在相關性。

資料和方法

研究對象本研究經上海市同濟醫(yī)院倫理委員會批準（ChiCTR-DDD-17010762），患者或其家屬簽署知情同意書。選取2017—2020年在上海市同濟醫(yī)院擇期行脊柱手術的患者，入選標準：（1）年齡≥65歲，（2）ASAⅠ～Ⅱ級。排除標準：（1）簡易精神量表（mini-mental tate examination，MMSE）評分＜20分或者診斷為輕度認知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）；（2）先前存在神經和/或精神疾病（如帕金森病）；（3）心臟和/或中樞神經系統血管疾病史；（4）聽覺障礙、視力或語言障礙，阻礙交流；（5）不適合MRI檢查的情況（如幽閉恐怖癥）；（6）無法配合術前和術后的認知功能評估；（7）術中出血量＞600 mL；（8）手術時間＞6 h。根據術后是否發(fā)生POCD將患者分為POCD組和非POCD組。

麻醉方法術前常規(guī)禁飲禁食，入室常規(guī)心電監(jiān)護，開放外周靜脈通路。麻醉誘導采用舒芬太尼（0.2～0.3 μg/kg）、依托咪酯（0.3 mg/kg）、順式阿曲庫銨（0.15 mg/kg）靜推，1 min后可視喉鏡引導下氣管內插管。設置機械通氣參數為潮氣量8～10 mg/kg，呼吸頻率設置為10～12次/min，吸入氧流量為2 L/min，I：E 1∶2，吸入氧濃度40%～60%，其中呼氣 末 二 氧 化 碳（PETCO2）保 持 在（35±5）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同）。麻醉維持采用靜吸復合麻醉，術中丙泊酚、瑞芬太尼持續(xù)微泵，根據麻醉深度輔助吸入七氟醚。術中備用阿托品與麻黃堿調控血壓與心率；另外根據腦電雙頻指數（bispectral index，BIS）調節(jié)麻醉深度，維持在40～60。術后進行患者自控靜脈鎮(zhèn)痛；我們用0～10的視覺模擬評分（0表示沒有疼痛，10表示能想象到的最疼的疼痛）來評估患者術后疼痛。

認知功能評定經過專業(yè)培訓的評估者分別在術前1天及術后7天由同一評估者對患者進行認知功能評定，進行評定時需要在安靜的房間且只有患者及評估者在場，且評估者對患者的病情及檢查結果不知情。評定方法包括簡易精神量表（Mini-Mental State Examination，MMSE），蒙特利爾認知評估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA），連線測試（Trail Making Test，TMT），雷伊聽覺語言學 習 測 試（Rey Auditory Verbal Learning Test，AVLT），Stroop顏色單詞實驗（Stroop Colour Word Test，STROOP），數字符號替換測試（Digit Symbol Substitution Test，DSST），本 頓線方向 判斷實 驗（Judgment of Line Orientation Test，JLOT），視覺空間記憶測試（Brief Visuospatial Memory Testrevised，BVMT immediate and delayed），語義流暢性（Semantic Fluency Test，SFT），數字廣度測試（Digit Span Test，DST）。此外，術后每天直到出院當天都會由一名專業(yè)培訓的評估人員對患者進行譫妄評估量表（Confusion Assessment Method，CAM）評估［11-12］。

POCD診斷標準采用ISPOCD研究協作組推薦的綜合評分法，即“Z計分法”。為排除神經心理學的假陽性率，排除學習效應，收集20例正常參照人群，并測試出正常參照人群間隔相同時間內每項測試的差值μ及標準差δ，將每個患者術前術后每個測試項目的差值x減去正常人群的對應測試項目的差值μ，再與正常人群的平均標準差δ相除得出每個單項測試的Z值，即公式：Z=（x-μ）/δ。符合2個以上單項測試的|Z|值≥1.96，可定義為該患者發(fā)生了POCD。Z計分法是對總體認知功能進行評價，排除了封頂效應。

MRI檢查及數據預處理我們使用同濟大學附屬同濟醫(yī)院（中國上海）三維磁化制備的快速梯度回波（3D-mprage）序列，配備32通道頭線圈。所有符合納入標準的患者都在術前1天用3.0-T MRI掃描儀（Verio，德國Siemens公司）完成掃描。過程中患者取仰臥位，閉上眼睛，避免思考任何事情；在掃描前禁食至少4 h，掃描當天禁止服用血管活性藥物。ASL使用背景抑制的2D采集脈沖式標記ASL（pASL）序列獲得，標記方法采用近端反轉控制偏共振效應（proximal inversion with a control for off-resonance effects，PICORE）。具體參數如下：TR=3 500 ms，TE=15 ms，翻 轉 角 度90°；層 厚=3.5 mm，沒有層間距，FOV=224 mm×224 mm，矩陣=64×64，標記時間=700 ms，標記后延遲時間=1 800 ms，激勵次數=1，層數=33，總掃描時間=331 s，ASL成像采集91組圖像，其中一組為M0，其余90組為PASL圖像（包括成對的一組標記像和控制像）。標記像對流入的血液進行標記，控制像對流入血液進行正反兩個方向標記，即效果相當于沒有標記。用控制像減去標記像即得到顱腦灌注圖。

使用全腦獲取高分辨率T1加權圖像三維腦容量成像MPRAGE序列，參數如下：TR=2 530 ms，TE=2.98 ms，倒置時間=450 ms，翻轉度=7°，層厚=1 mm，沒有層間距，FOV=256 mm×256 mm，矩陣大小=256×256，體素大小=1 mm×1 mm×1 mm，層數=192，總掃描時間=363 s。

使用基 于Matlab R13b的SPM8和ASLtbx工具包，腦成像工具包（DPABI，http：//www.restfmri.net）進行數據預處理和分析。使用基于SPM8（http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）的 工 具 箱ASLtbx對每個受試者進行圖像預處理。處理步驟包括運動校正、配準，空間平滑、去除顱外體素，CBF量化、部分體積校正和空間登記到蒙特利爾神經學研究所（MNI）標準腦空間。

統計學方法采用SPM8軟件包對上述步驟得到的POCD患者組和正常對照組的標準化腦灌注圖像進行統計建模及模型評估。以各受試者的年齡、性別為協變量進行統計分析，排除全腦灌注的個體差異。兩組間差異比較采用雙樣本t檢驗。為控制統計分析的假陽性比例，減少Ⅰ類錯誤，采用高斯隨機場（Gauss random field，GRF）原理的FWE進行多重比較校正，得到有統計學差異的腦區(qū)（FWE群集級校正，P＜0.05；體素水平校正，P＜0.001）。

本研究使用SPSS 21.0（IBM，USA）對所得數據進行統計分析。定量資料中，正態(tài)分布數據以±s表示，而非正態(tài)分布數據以中位數和四分位數間距（IQR）表示；分類數據以數字和百分比表示；組間分類數據的分析采用χ2檢驗或Fisher檢驗。定量資料分析采用雙樣本t檢驗或Wilcoxon檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

選取ASL組間差異分析中獲得的聚類進行臨床神經精神量表的進一步分析。提取聚類的CBF值，作為區(qū)域平均腦血流分布。對每個腦區(qū)進行潛在混雜因素調整后，使用SPSS 21.0對CBF和NPT評分進行Pearson相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

患者的基本臨床特征本研究初始納入83例患者，13例患者因MMSE＜20分而排除，5例患者因無法耐受核磁噪音而拒絕行MRI檢查，4例患者因檢查中劇烈頭動而排除，2例患者因術中出血量＞600 mL而排除，3例患者手術時間＞6 h而排除。6例患者因術后拒絕配合認知功能評定而剔除出本研究，最終納入50例患者，脊柱手術老年患者早期POCD發(fā)生率為11例（22%），具體見圖1。患者的一般特征和臨床特征見表1。POCD患者平均年齡為（68.0±2.4）歲，而NPOCD患者平均年齡為（71.0±5.5）歲，其他臨床特征差異無統計學意義。

表1 POCD組和NPOCD組的基本資料及臨床資料比較Tab 1 Comparison of demographics and clinical characteristics of POCD and NPOCD groups［n or median（IQR）］

圖1 試驗流程圖Fig 1 Flow diagram for study assessments

影像學與量表結果與NPOCD組相比，POCD組術前MRI扣帶回CBF顯著降低（圖2）；扣帶回CBF與神經精神量表JLOT、BVMT-D、DSTB的Z分的相關系數（r值）分別為-0.631、-0.480、-0.533，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

圖2 POCD組與NPOCD組術前扣帶回腦血流差異Fig 2 Differences in preoperative CBF in cingulate between POCD and NPOCD patients

討 論

近年來，MRI技術已成為研究POCD病因機制及發(fā)生發(fā)展的重要手段［9-10，13］，MRI在了解神經系統疾病方面具有明顯優(yōu)勢。其中ASL提供了主要血管和組織灌注情況，已成為各種認知功能減退疾病的重要輔助診斷［14-18］。然而，使用ASL研究POCD的報道目前尚少，更缺乏ASL用于POCD的輔助診斷與神經精神量表的相關性研究。本研究旨在觀察POCD患者術前CBF的變化及術前CBF與神經精神量表結果的相關性。結果發(fā)現，與NPOCD患者比較，POCD患者術前MRI扣帶回腦CBF顯著降低，且與神經精神量表結果之間有顯著的相關性。

POCD患者術前MRI扣帶回腦rCBF顯著降低扣帶回屬于邊緣系統，是情緒、行為和記憶的中心。它由一組復雜的結構組成。扣帶回具有結構與行為功能的復雜多樣性，因此與許多腦部疾病的發(fā)生都有密切關系［19］。

目前已有研究表明扣帶回的CBF下降與認知功能受損密切相關。Yoshida等［20］報道在AD早期，扣帶回CBF就明顯減少。此外，Johnson等［17］也證明了從MCI轉化為AD的患者中扣帶回灌注是降低的。這些均表明，腦血流減少是早期認知功能障礙的敏感標志。我們觀察到，POCD組患者術前神經心理測試評估表現正常，但是術前扣帶回的CBF卻已經出現明顯下降，我們認為這可能與神經認知儲備有關。由于不同個體的易感性、受教育程度和社會參與度不同，有些人可以代償性維持相對正常的認知功能。Xekardaki等［21］發(fā)現由于神經認知儲備的激活，認知功能退化患者雖然前期可以維持正常的認知，但和MCI患者在基線水平具有相似的腦血流改變，說明他們在此時已經有腦血流灌注變化。因此我們推測：POCD的受試者雖然術前已出現扣帶回腦血流下降，但由于認知儲備的原因能夠彌補CBF的變化，以維持正常的認知功能狀態(tài)。但是，手術和麻醉可能加速POCD患者認知儲備的耗竭，進而出現認知惡化。

術前扣帶回CBF與神經精神量表結果之間具有顯著的相關性實驗結果發(fā)現術前扣帶回CBF與神經精神量表JLOT、BVMT-D、DST-B結果具有顯著相關性；這3個量表廣泛應用于兒童和成人的認知評估，均側重評估記憶力或注意力。JLOT用來測量空間思維，是用于評估腦損傷患者右半球功能的臨床評估工具［22］；BVMT主要測試視覺空間學習和記憶任務；數字廣度測試（DST）評估注意力和記憶力。研究表明，扣帶回認知亞區(qū)通過影響感覺或反應選擇，調節(jié)注意或執(zhí)行功能，包括監(jiān)測競爭、復雜運動控制、動機、新奇、錯誤監(jiān)測、工作記憶和認知任務的預期等。由此看來，術前扣帶回CBF與神經精神量表都可以用來評估POCD患者認知功能（注意力、記憶力），且二者結果具有良好的相關性。

眾所周知，POCD的早期診斷具有重要意義，目前診斷主要依賴于神經心理學測試，尚無統一診斷標準。不同的研究人員對POCD的診斷應用不同的量表和組合，缺乏準確性，增加了誤診、漏診概率，并且可能過高估計了POCD的發(fā)生率，這不僅影響POCD患者的早期診斷和預后，也為POCD的研究帶來了困擾。本研究發(fā)現POCD組扣帶回CBF與神經精神量表JLOT、BVMT-D、DST-B的Z分的具有顯著相關性。這3個量表應當是比較適合POCD隨訪研究的認知測試。

綜上所述，老年POCD患者術前MRI扣帶回腦CBF顯著降低，提示術前CBF值有助于老年手術患者早期POCD的預測；且CBF與神經精神量表結果之間具有良好的相關性。

作者貢獻聲明杜雪論文構思撰寫和修訂，臨床數據采集。劉蘇，楊君君數據統計。高燕影像數據處理。張靜亞臨床數據采集。劉健慧臨床研究設計，論文指導。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。