肝內靜脈分流對肝靜脈壓力梯度測量的影響

馬力 羅劍鈞 顏志平 張雯 張子寒 楊敏捷 李長煜 周永杰 莊志泉 周長武 馬婧嶔△

（1上海市影像醫學研究所 上海 200032；2復旦大學附屬中山醫院介入治療科，3放射科 上海 200032）

肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）是評估竇性肝硬化門靜脈壓力梯度（portal venous pressure gradient，PPG）最常用的參數［1-3］。它是肝靜脈楔壓（wedged hepatic venous pressure，WHVP）和 游 離 肝 靜 脈 壓（free hepatic venous pressure，FHVP）的差值［4］。HVPG被廣泛應用于預測竇性肝硬化臨床失代償和門靜脈高壓相關并發癥［5-6］，其診斷和預后價值建立在其測量的準確性上［7-10］。2015年BavenoⅥ共 識 提 出HVPG≥10 mmHg即可診斷臨床顯著性門靜脈高壓（clinically significant portal hypertension，CSPH），提示此類患者開始出現門靜脈高壓相關并發癥［11］。HVPG≥12 mmHg預示靜脈曲張破裂出血的可能。當HVPG≥16 mmHg時，患者靜脈曲張破裂出血的死亡風險顯著增加。HVPG≥20 mmHg是代償性肝硬化患者不良結局（早期和頻繁的臨床失代償）的獨立預測因素［12］，并預示靜脈曲張破裂出血患者治療失敗和死亡率增加［11-12］。而HVPG較基線降低20%或降至＜12 mmHg可顯著降低并發癥的風險［13］。因此，當HVPG的測量誤差＞4 mmHg時將嚴重影響對臨床結果的判斷和對治療的評價。

臨床實踐中對HVPG的測量不可避免地存在肝 內 靜 脈 分 流（intrahepatic veno-venous shunt，IHVS）的干擾。由于導管尖端和門靜脈系統間向肝靜脈分流的異常流出道，大約三分之一肝硬化患者的HVPG測量值可能并不準確［14］。Groszmann等［15］認為肝靜脈間引流使WHVP被嚴重低估。Monroe等［16］在對兒童的WHVP造影中發現三分之一存在肝靜脈間側支分流，并使HVPG顯著下降。目前尚無關于IHVS及其嚴重性影響HVPG的量化報道。

血管造影參數成像（angiographic parameter imaging，API）已在血管造影評估以及神經血管內介入和外周動脈疾病治療方面得到成功應用［17-18］。雖然基于數字減影血管造影術（digital subtraction angiography，DSA）的彩色像素編碼技術在靜脈造影術中的應用仍然有限，但是API可以量化靜脈造影過程中的血流動力學變化。本研究旨在通過API定量分析IHVS對HVPG測量的影響，并與經頸靜脈肝內門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）中測定的直接門靜脈壓（portal venous pressure，PVP）進行比較。

資料和方法

患者選擇本研究是一項單中心回顧性隊列研究，得到復旦大學附屬中山醫院倫理委員會批準，并獲得所有患者的知情同意。本研究回顧性分析了2015年1月至2020年11月我院收治的330例竇性肝硬化行TIPS術治療患者臨床資料，最終納入259例（圖1）。納入標準：一線治療失敗（非選擇性β受體阻滯劑和內鏡下套扎）或被認為不適合行內鏡下套扎治療以預防復發性靜脈曲張破裂出血的患者。排除標準：非竇性門靜脈高壓；肝臟惡性腫瘤病史；門靜脈血栓形成并造成血流動力學的改變。

圖1 患者納入過程的流程圖Fig 1 Flow diagram of patient enrollment process

HVPG和PVP的測量術前行64層螺旋CT靜脈增強造影和血管超聲檢查，以保證下腔靜脈、肝靜脈、肝內門靜脈和頸靜脈通暢，同時用來判斷是否存在自發的門體分流和腹水。

頸靜脈穿刺成功后，用4F的豬尾導管（美國庫克公司）測量右心房和下腔靜脈的壓力。將4F眼鏡蛇導管（美國庫克公司）插入肝靜脈后，用與壓力傳感器相連的順應性5F Fogarty球囊導管（美國愛德華生命科學公司）與之替換。將球囊導管尖端置于肝右靜脈或肝中靜脈距下腔靜脈1～3 cm處［15，19-20］，并在右心房水平對傳感器進行調零。暫不充盈球囊，當導管在肝靜脈中自由浮動時測量游離肝靜脈壓（free hepatic venous pressure，FHVP）。接著，用稀釋的造影劑充盈球囊，直至球囊完全閉塞靶靜脈時測量WHVP。測量結束后，使用功率注射器以2 mL/s注射5mL碘普羅胺造影劑（優維顯300，德國拜耳股份公司），對閉塞的肝靜脈進行靜脈造影，以檢查球囊是否完全閉塞（圖2A）。在1～2支不同的肝靜脈進行至少3次FHVP和WHVP的測量后取平均值。

圖2 WHVP和直接PVP的測量Fig 2 Measurement of WHVP and direct PVP

使用RUPS-100系統（美國庫克公司）成功穿刺門靜脈后，立即將4F豬尾導管插入門靜脈主干，并在支架置入前測量直接PVP（圖2B）。壓力測量應在計數穩定后持續測量1 min，并記錄各部分的測定值。HVPG為WHVP和FHVP的 差 值，為 了 與HVPG進行比較，則將PPG定義為PVP與FHVP的差值。

IHVS的定義和分型WHVP造影呈典型的楔形圖案，且不與任何其他肝靜脈交通（圖2A）。如發現球囊周圍有引流靜脈，則應將球囊移至更遠的位置或移至另一肝靜脈，再重復測量。肝內引流靜脈是指至少一支肝靜脈與楔壓造影下的肝靜脈在肝竇水平的交通，且不受球囊導管位置調節的影響。根據引流靜脈的數量和血管造影參數成像的評估，將IHVS分為3類。

通過API計算靜脈的引流強度和速度。基于二維DSA采集的前后位WHVP造影圖像，利用彩色編碼DSA軟件（Infinix Elite，日本佳能醫療系統公司）完成所有數據測量。明確每個像素從對比劑注射到最大對比度峰值出現的時間延遲，并將時間延遲轉換成從紅色（早期最大濃度）到藍色（晚期最大濃度）的特定顏色區間。將參考區域（regions of reference，ROR）定位于球囊尖端，感興趣區（regions of interest，ROI）定位于DSA上引流靜脈與下腔靜脈的交界處。對于選定的ROI，時間強度值可以表現為對比劑隨時間充盈的曲線圖。評估ROR和ROI上所有像素的累積像素值，即曲線下面積（AUC），并計算ROI/ROR。如果ROI＞1，則將所有ROI的AUC相加后計算ROI/ROR。

輕度IHVS定義為單支引流靜脈且ROI/ROR＜0.5（圖3），中度IHVS定義為單支引流靜脈且ROI/ROR＞0.5或多條引流靜脈且ROI/ROR＜0.5（圖4），重度IHVS則定義為多支引流靜脈伴ROI/ROR＞0.5（圖5）。

圖3 竇性肝硬化門脈高壓患者伴輕度IHVSFig 3 Mild IHVS in patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension

圖4 竇性肝硬化門脈高壓患者伴中度IHVSFig 4 Moderate IHVS in patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension

圖5 竇性肝硬化門脈高壓患者伴重度IHVSFig 5 Several IHVS in patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension

統計學分析采用Stata 15.1軟件作統計分析。計量資料以x±s表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，多組間兩兩比較采用Bonferroni法。計數資料以百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

本研究共納入259例患者，其中男182例，女77例，患者年齡為21～78歲，平均年齡（54.7±12.5）歲（表1）。慢性乙型肝炎感染是肝硬化的主要原因（83.3%），其次為酒精性肝硬化和慢性丙型肝炎感染。其中124例（47.9%）有腹水史，112例（43.2%）存在自發性門體分流。

表1 竇性肝硬化門脈高壓患者的基線水平Tab 1 Baseline characteristics of patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension ［±s or n（%）］

表1 竇性肝硬化門脈高壓患者的基線水平Tab 1 Baseline characteristics of patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension ［±s or n（%）］

HBV：Hepatitis B virus-related cirrhosis；ALC：Alcoholic liver cirrhosis；HCV：Hepatitis C virus-related cirrhosis；SPSS：Spontaneous portosystemic shunt；SCr：Serum creatinine；PT：Prothrombin time.

Variables Sex（male）Age（y）Etiology HBV ALC HCV SPSS Ascites Total bilirubin（μmol/L）Albumin（g/L）SCr（μmol/L）Sodium（mmol/L）PT（s）Platelet count（109/L）Child-Pugh score All（n=259）182（70.3）54.7±12.5 Non-IHVS group（n=165）115（69.7）55.9±12.3 IHVS group（n=94）67（71.3）52.6±12.9 t/χ2 0.0715 1.2219 4.3019 P 0.825 0.225 0.116 217（83.8）23（8.9）19（7.3）112（43.2）124（47.9）20.2±13.9 36.9±5.7 70.3±23.3 141.2±2.8 14.4±1.6 67±40.6 6.2±1.1 138（83.6）18（10.9）9（5.5）70（42.4）74（44.8）21.9±15.8 37.1±6.1 69.5±22.7 141.3±2.7 14.5±1.8 69.4±43.4 6.2±1.1 79（84）5（5.3）10（10.6）42（44.7）50（53.2）16.8±8.4 36.7±4.9 71.9±24.8 141.0±2.9 14.3±1.4 62.7±35.2 6.2±1.0 0.724 0.196 0.115 0.752 0.671 0.587 0.435 0.471 0.924 0.1242 1.6703 1.5947 0.3174-0.4270 0.5454 0.7847 0.7249-0.0952

259例患者中，165例（63.7%）無IHVS的患者在WHVP造影中表現為典型的肝竇樣，其余94例（36.3%）IHVS患者按上述IHVS的分類標準分為3個亞組：輕度30例（11.6%），中度26例（10.0%），重度38例（14.7%）。

平均右心房壓力、下腔靜脈壓力、FHVP、PVP、PPG在有無IHVS患者之間（表2）以及IHVS患者3個亞組之間（表3）差異均無統計學意義。IHVS患者的平均WHVP和HVPG明顯低于無IHVS患者（WHVP：P＜0.001，HVPG：P＜0.001）。亞組間比較，輕中度IHVS患者的平均WHVP和HVPG均顯著高于重度IHVS患者（WHVP：P＜0.001，HVPG：P＜0.001）。

表2 竇性肝硬化門脈高壓患者組間各部分平均壓力的比較Tab 2 Comparison of mean pressure of patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension（mmHg，±s）

表2 竇性肝硬化門脈高壓患者組間各部分平均壓力的比較Tab 2 Comparison of mean pressure of patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension（mmHg，±s）

RA：Right atrium；IVC：Inferior vena cava；FHVP：Free hepatic vein pressure；WHVP：Wedged hepatic vein pressure；HVPG：Hepatic vein pressure gradient；PVP：Portal vein pressure；PPG：Portal vein pressure gradient.1 mmHg=0.133 kPa.

Variables t P All（n=259）3.47±2.74 5.23±3.07 6.07±3.05 22.43±8.56 16.36±7.46 27.86±7.23 21.80±7.23 Non-IHVS group（n=165）3.50±2.94 5.30±3.30 6.14±3.31 24.89±8.44 18.75±7.30 26.82±6.94 20.68±6.56 IHVS group（n=94）3.41±2.39 5.09±2.66 5.94±2.58 18.13±7.01 12.19±5.77 29.69±7.45 23.75±8.01 0.878 0.759 0.763＜0.001＜0.001 0.073 0.055 RA IVC FHVP WHVP HVPG PVP PPG 0.1534 0.3073 0.3026 3.8404 4.3623-1.8133-1.9470

表3 伴肝內脈分流患者亞組間各部分平均壓力的比較Tab 3 Comparison of mean pressure among the 3 subgroups of patients with IHVS （mmHg，±s）

表3 伴肝內脈分流患者亞組間各部分平均壓力的比較Tab 3 Comparison of mean pressure among the 3 subgroups of patients with IHVS （mmHg，±s）

Refer to Tab 2.IHVS：Intrahepatic veno-venous shunt.

Variables F P RA IVC FHVP WHVP HVPG PVP PPG Mild IHVS group（n=30）3.80±2.39 5.60±2.41 6.40±2.17 21.40±4.20 15.00±4.50 28.50±8.30 22.10±9.01 Moderate IHVS group（n=26）2.67±2.00 5.78±2.54 6.67±2.45 21.40±8.47 14.70±6.51 31.67±8.56 25.00±8.85 Several IHVS group（n=38）3.62±2.70 4.23±2.86 5.08±2.87 13.31±4.84 8.23±3.72 29.23±6.22 24.15±7.01 0.556 0.322 0.297 0.003 0.003 0.641 0.726 0.60 1.18 1.27 7.27 7.23 0.45 0.32

無IHVS患者的平均WHVP與PVP和平均HVPG與PPG之間差異均無統計學意義（圖6A、圖7A）。輕 中 重 度IHVS患 者 的 平 均WHVP和HVPG均顯著低于平均PVP和PPG（圖6B～6D和7B～7D）。輕 度IHVS患 者 的 平 均WHVP和HVPG低 于PVP和PVG的 平 均 值7 mmHg（WHVP：P=0.027，HVPG：P=0.039；1 mmHg=0.133 kPa，下同），中度IHVS患者的差值為10 mmHg（WHVP：P=0.022，HVPG：P=0.013），重 度IHVS患者的差值為16 mmHg（WHVP：P＜0.001，HVPG：P＜0.001）。

圖6 竇性肝硬化門脈高壓患者平均WHVP和PVP的比較Fig 6 Comparison of mean WHVP and PVP in patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension

圖7 竇性肝硬化門脈高壓患者平均HVPG和PPG的比較Fig 7 Comparison of mean HVPG and PPG in patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension

討 論

對肝硬化患者測量HVPG的價值高度依賴于測量的準確性。既往研究強調對FHVP和下腔靜脈或右心房壓力的測定［21-22］，本研究則著重于對PVP的精準測量。本研究納入的研究對象為有被診斷為病毒性或酒精性的竇性肝硬化患者，36.3%（94/259）的患者伴有肝內靜脈間引流。IHVS患者的平均WHVP和平均HVPG均顯著低于無IHVS患者（WHVP：P＜0.001，HVPG：P＜0.001）。這些結果與既往研究一致，即35%的患者在透視下表現為肝內靜脈分流，HVPG值更低［14］。

對3種不同程度的IHVS進一步分析表明，即使是輕度IHVS，其HVPG與直接PVP相比差異也有統計學意義（P=0.027）。而在中、重度IHVS患者中，實際PVP值更是被嚴重低估（中度：P=0.022，重度：P＜0.001）。

HVPG＞20 mmHg一直被認為是標準治療（非選擇性β受體阻滯劑和內鏡下套扎術）預防復發性靜脈曲張破裂出血失敗的高危因素，因此TIPS被推薦為HVPG＞20 mmHg患者的一線治療方案［23］。對于HVPG≤20 mmHg伴有IHVS的患者，應通過經頸靜脈或經肝途徑直接測量PVP，以作出正確的二級預防判斷。

根據預后，將代償期肝硬化患者按HVPG是否＞10 mmHg分為臨床顯著性門靜脈高壓（clinically significant portal hypertension，CSPH）和臨床非顯著性門靜脈高壓（非CSPH）。對CSPH的代償性肝硬化患者，應對失代償進行頻繁且嚴格的篩查，并及早啟動降低門靜脈高壓的措施［11］。如果代償性肝硬化患者伴有IHVS，應慎重判斷是否存在CSPH，因為即使是輕度IHVS，HVPG也比實際PVP低約7 mmHg。

API是一種定量成像方法，根據造影劑的達峰時間將二維DSA序列中連續的圖像轉換為單一的彩色編碼圖像。參數彩色編碼的應用無需額外的X射線或造影劑，并且在工作站上顯示無需經過大量重建，使得這些圖像可以在血管造影的過程中得到使用。將ROI定位于引流靜脈和下腔靜脈的交界處，是因為即使有多條引流靜脈，最終也會匯入下腔靜脈，而將ROR定位于球囊導管的尖端也比較便捷。使用ROI/ROR代替達峰時間作為指標，是因為本研究的重點在引流靜脈的引流強度上，而不是引流速度上。另外，本研究對IHVS分類界限的判斷很大程度上是基于經驗的。

本研究的局限性在于：首先，較高的IHVS可能是因為所有患者都處于晚期肝硬化的失代償期，肝臟結構嚴重受損，尚不能確定這項研究的結論是否同樣適用于早期肝硬化患者。其次，只進行了單一參數的定量分析，未來的研究將集中在不同參數的比較和檢驗上。最后，這是一項單中心的回顧性研究，還需要更大的樣本量和前瞻性研究來驗證結果。

綜上所述，對于肝內靜脈引流的患者，HVPG可能大大低估了實際PVP值。對HVPG正常或僅輕度升高的疑似門靜脈高壓癥患者，可使用門靜脈導管技術來測量實際PVP。

作者貢獻聲明馬力試驗設計，數據采集、解釋和分析，論文撰寫。羅劍鈞試驗設計和實施。顏志平論文審閱。張雯，張子寒，楊敏捷，李長煜試驗實施。周永杰，莊志泉，周長武病例采集。馬婧嶔研究構思和設計，論文修改。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。