對比分析3種非甾體類藥物在耳內鏡手術中的鎮痛效果

蕭紅燕 傅丹云 賈繼娥

（復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院麻醉科 上海 200031）

復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院耳科是國內開展鼓室成型手術最早也是治療項目最為復雜的醫療單位之一，耳科手術圍術期目前存在的突出問題有：患者術中血流動力學不平穩造成術野出血較多，操作難度增加；患者術后蘇醒期嗆咳和躁動導致聽小骨移位，造成手術失敗；患者術后切口疼痛、咽痛、頭暈、惡心嘔吐等不良反應發生率較高。特別是對于耳外科患者，圍術期管理中惡心和嘔吐發生率達10.2%，單純局麻患者最高達38.0%［1］，故圍術期良好的鎮痛、減少術后不良反應發生是耳科麻醉醫學的關注焦點。

阿片類藥物是圍術期常用的麻醉性鎮痛藥，但全麻手術中應用阿片類藥物會增加患者術后頭暈、惡心和嘔吐等不良反應，患者舒適感體驗較差并影響康復。有研究提出手術中可應用非阿片藥物及神經阻滯等技術來代替阿片類藥物在手術麻醉中的應用，形成一種新的去阿片麻醉鎮痛模式，以期減少患者對阿片類藥物的暴露及相關不良反應的風險。去阿片麻醉在婦科門診手術［2］、乳腺外科［3］、腹腔鏡膽囊切除［4］、腰椎減壓［5］等全麻手術中實施均報道安全有效，且推進患者術后的快速康復。與此同時，非甾體類藥物具有鎮痛效果確切、抑制炎癥及減少應激等作用，不存在阿片類藥物易成癮、惡心嘔吐及呼吸抑制等不良反應。以非甾體類藥物為基礎，減少阿片類藥物使用的多模式鎮痛方案成為加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）疼痛管理中的主流趨勢。

目前耳內鏡技術應用日益廣泛，其手術具有創傷小、視野清晰及恢復快等優點［6-7］。正因其創傷較小、手術時間短等優點，對于麻醉鎮痛強度的需求也有所下降，適用于ERAS疼痛管理［8］。本文針對我院耳內鏡全麻手術患者進行去阿片麻醉研究，對比分析臨床上常用的3種非甾體類抗炎藥（氟比洛芬酯、帕瑞昔布鈉和丙帕他莫）與常規阿片類藥物舒芬太尼對耳內鏡患者術后疼痛、惡心嘔吐及蘇醒時間的影響。

資料和方法

臨床資料本研究選取2019年10月—2020年10月在復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院行耳內鏡手術的患者140例，美國麻醉醫師協會（American society of Anesthesiologist，ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級，其中男性47例，女性93例，年齡18～65歲，平均年齡（44.26±12.04）歲。按隨機數字表法分為4組：氟比洛芬酯組（Flu組）；帕瑞昔布鈉組（Par組）；丙帕他莫組（Pro組）；舒芬太尼組（Suf組）；每組35例。排除標準：嚴重心腦血管疾病患者；肝、腎等重要臟器功能不全患者；消化道潰瘍患者；有麻醉藥物或非甾體類藥物過敏史的患者；無法配合或者拒絕參加者。本研究通過復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院倫理委員會批準（倫理注冊號ChiCTR2000038801），麻醉前患者均簽署書面知情同意書。

麻醉方法所有患者均采取全身麻醉+喉罩管理，手術方式為耳內鏡下鼓室成形術。具體方法：所有患者進入手術室后，監測無創血壓、心電圖、脈搏氧飽和度、腦電雙頻指數（bispectral index，BIS）。麻醉誘導：丙泊酚2～2.5 mg/kg，瑞芬太尼0.5～1 μg/kg，羅庫溴銨0.6 mg/kg，置入可彎曲喉罩。麻醉維持：持續吸入七氟醚1.0 MAC，復合瑞芬太尼0.1～0.3 μg·kg-1·min-1，根據血壓調整瑞芬太尼劑量，監測BIS 40～60。潮氣量為6～8 mL/kg，呼吸頻率12次/min，吸呼比1∶2，氧流量2 L/min。外科醫師切皮前常規予局部阻滯，于手術區域外耳道上壁、后壁、下壁3點皮下浸潤1%利多卡因+1∶20萬腎上腺素共5 mL。蘇醒：手術結束前30 min給予0.35 mg/kg多拉司瓊預防嘔吐。手術結束時關閉七氟烷和瑞芬太尼，常規予新斯的明進行肌松藥物拮抗。拔管條件：意識恢復，可以完成睜眼、握手、抬頭等指令；自主呼吸恢復，呼吸頻率12～20次/min，潮氣量大于5 mL/kg，吸空氣時SpO2可以維持在95%以上；咽反射活躍；吸凈口腔及咽后壁分泌物后拔除喉罩。

Suf組患者術畢前15～30 min給予0.2 μg/kg舒芬太尼；非甾體類組患者麻醉術畢前15～30 min給予氟比洛芬酯（50 mg）、帕瑞昔布鈉（40 mg）、丙帕他莫組（2 g）。

觀察指標主要觀察指標：視覺模擬法（visual analogue scale，VAS）疼痛評分，記錄患者PACU期間復蘇拔管結束時、術后6 h、術后24 h VAS評分：0表示無痛，10代表最痛，患者根據自身疼痛程度在這11個數字中挑選一個數字代表疼痛程度。3分以下表示有輕微的疼痛、患者能忍受。根據患者的疼痛情況和需求采用術后鎮痛補救措施，如VAS評分＞3分則可靜注舒芬太尼0.05 μg/kg或口服非甾體類鎮痛藥物，并記錄補救劑量和次數。

次要觀察指標：惡心評分，0=無；1=休息時無；運動時稍有；2=休息時間隔的惡心感；3=休息時持續的惡心感；4=運動時嚴重的惡心感。嘔吐評分，0=無；1=輕度（1～2次/天）；2=中度（3～5次/天）；3=重度（＞6次/天）。

觀察患者有無低氧血癥、咽痛、瘙癢、眩暈和胃腸道反應等，統計不良反應發生率。其他指標：患者的手術時間，麻醉蘇醒情況，拔管時間，拔管時有無嗆咳發生。

統計學方法采用SPSS 24.0統計學軟件進行分析，本研究中搜集的計量資料作正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析；非正態分布的計量資料以中位數（M）和第25、75百分位數（P25，P75）表示，總體差異比較采Kruskal-Wallis H檢驗，H檢驗之后得到拒絕原假設的結論時用Nemenyi法進行多重比較。計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

結 果

一般情況4組患者一般資料（性別、年齡、體重指數）差異無統計學意義（表1），具有可比性。

表1 4組耳內鏡手術患者的一般臨床資料Tab 1 Clinical characteristics of the 4 groups of patients undergoing ear endoscopic surgery ［n or（±s）］

表1 4組耳內鏡手術患者的一般臨床資料Tab 1 Clinical characteristics of the 4 groups of patients undergoing ear endoscopic surgery ［n or（±s）］

Flu：Flurbiprofen axetil；Par：Parecoxib；Pro：Propacetamol；Suf：Sufentanil.

Items Sex（F/M）Age（y）BMI（kg/m2）ASA physical status（Ⅰ/Ⅱ）Group Flu（n=35）27/8 46.2±12.4 23.1±3.4 26/9 Group Par（n=35）19/16 40.7±13.1 22.6±3.5 24/11 Group Pro（n=35）25/10 45.5±8.9 22.7±3.2 26/9 Group Suf（n=35）22/13 44.6±13.0 22.7±2.7 27/8 F or χ2 4.708 1.443 0.152 0.698 P 0.194 0.233 0.928 0.874

術后鎮痛效果比較耳內鏡術中單純使用3種非甾體類藥物與總量0.2 μg/kg舒芬太尼，4組患者術后24 h內VAS評分中位數值均＜2，術后鎮痛效果均良好（表2）；蘇醒期間拔管后和術后24 h 4組患者的VAS評分均無顯著性差異。術后6 h：Par組的VAS評 分 低 于Pro組（P=0.039）和Suf組（P=0.015），Flu組、Pro組與Suf組的VAS評分差異無統計學意義。

表2 4組耳內鏡患者在術后3個時間點耳痛VAS評分的比較Tab 2 Comparison of VAS scores of postoperative earache at 3 time points in the 4 groups［M（P25，P75），n=35］

拔管時間比較4組患者的手術時間和拔管時間見表3，4組手術時間差異無統計學意義。復蘇期間的平均拔管時間，Suf組［（23.83±5.73）min］與Flu組［（18.71±5.99）min，P=0.001］和Pro組［（19.69±6.97）min，P=0.009］相比，差異均有統計學 意 義；Par組［（23.26±7.50）min］與Flu組（P=0.005）和Pro組（P=0.025）相比，差異均有統計學意義，Par組與Suf組比較差異無統計學意義。

表3 4組耳內鏡患者的手術時間和拔管時間比較Tab 3 Comparison of operation time and extubation time in the 4 groups of patients undergoing ear endoscopic surgery［（±s），n=35］

表3 4組耳內鏡患者的手術時間和拔管時間比較Tab 3 Comparison of operation time and extubation time in the 4 groups of patients undergoing ear endoscopic surgery［（±s），n=35］

（1）vs.Group Suf，P=0.001；（2）vs.Group Par，P=0.005；（3）vs.Group Suf，P=0.009；（4）vs.Group Par，P=0.025.

Items Operation time（min）Extubation time（min）Group Flu 54.91±19.73 18.71±5.99（1）（2）Group Par 58.60±20.54 23.26±7.50 Group Pro 54.37±21.05 19.69±6.97（3）（4）Group Suf 59.20±19.64 23.83±5.73 F P 0.666 0.020 0.525 5.246

術后惡心嘔吐等不良反應發生率比較本研究所有140例患者在手術結束前30 min常規給予0.35 mg/kg多拉司瓊預防術后惡心嘔吐，術后發生惡心嘔吐2例，發生率為5.7%，均為Suf組患者，分別為37歲和56歲的女性患者，其術后6 h惡心嘔吐評分1/0、0/1，休息后好轉。單純使用非甾體類的患者術后24 h內隨訪均未發生明顯惡心嘔吐等不良反應。Suf組術后咽痛和嘴角麻木各隨訪1例，Par組出現1例術后頭暈，Flu組有1例術后咽痛事件，總不良反應率4組患者間比較差異無統計學意（χ2=6.269，P=0.099）。其他各組均未發生過敏、皮疹、皮膚瘙癢、腹部胃腸不適及呼吸抑制等不良反應。4組患者均未出現術中術后嚴重不良事件。

討 論

本研究顯示，單純使用3種非甾體類與總量0.2 μg/kg舒芬太尼的耳內鏡全麻手術患者24 h內疼痛評分均較低（VAS＜2），4組患者術后24 h內均未要求追加鎮痛類藥物，顯示本研究達到了較好的鎮痛效果。圍術期良好的鎮痛可以有效緩解應激反應，對機體免疫起到一定的保護作用，促使患者快速康復。傳統的五官科手術圍術期鎮痛藥物主要為阿片類藥物，但會引發一定的不良反應，影響患者預后［9-10］。耳內鏡手術創傷小、手術時間較短［本研究140名患者平均手術時間（56.78±20.07）min］，且術后疼痛的來源主要是其自體耳屏軟骨的切口痛，其次為外耳道填塞的不適感［9］。我院五官科全麻手術吸取國內外同行經驗，經過多年的臨床探索，將可彎曲喉罩安全有效地用于耳科手術。患者頭位的輕度轉動不影響喉罩對位，且喉罩置入及拔除時刺激小，避免了嗆咳及不適感，血流動力學穩定，并可減少阿片類藥物的使用。目前越來越多的研究認為耳科手術的術后疼痛可以用少量或不使用阿片類藥物來控制，外科醫師與麻醉醫師應該齊心協力，盡量減少麻醉阿片藥物處方［11］。

本研究探討耳內鏡ERAS疼痛管理，以非甾體類藥物為基礎，去阿片或減阿片-多模式麻醉鎮痛效果，包括術前充分利用利多卡因局部浸潤麻醉［12］、術中單純使用非甾體類鎮痛、術后按需繼續口服非甾體類鎮痛藥，將鎮痛貫穿圍手術期始終，術后觀察24 h并記錄蘇醒情況及不良反應。結果顯示，術后復蘇期間拔管后和術后24 h 3種非甾體類組與Suf組患者的VAS評分均無顯著差異。總體來說，耳內鏡患者術后6 h疼痛感較強，此時Par組的VAS評分低于Pro組（P=0.039）和Suf組（P=0.015），說明帕瑞昔布鈉術后6 h鎮痛效果稍強；Flu組、Pro組與Suf組的VAS評分差異無統計學意義。有研究隨訪耳鼻喉科手術術后予阿片類或布洛芬進行疼痛管理0～7天的患者，其疼痛評分呈遞減趨勢［13］，故圍術期鎮痛管理需考慮的因素有具體手術部位、手術方式及麻醉鎮痛藥物作用時間。研究選取臨床中常用的3種非甾體類藥物：非選擇性非甾體類藥物（氟比洛芬酯）、選擇性COX-2抑制劑（帕瑞昔布鈉）和對乙酰基酚前體藥物（丙帕他莫），鎮痛效果較好，5～15 min起效，持續4～12 h甚至更長，能夠減少因手術治療而帶來的應激反應。與麻醉鎮痛藥物不同的是，非甾體類藥物鎮痛作用具有“天花板效應”，即鎮痛療效達到一定程度后其作用不隨藥物劑量增加而增加。回顧術中使用的瑞芬太尼，是臨床中一種全新型的超短效阿片受體激動劑，停藥以后血漿濃度下降速度相對比較快，鎮痛作用立即消失，對術后鎮痛干擾較小。

惡心嘔吐是阿片類藥物常見的術后不良反應，與激動μ受體有關。已有研究證實，術后鎮痛應用非甾體類藥物，其術后惡心嘔吐發生率明顯低于阿片類藥物芬太尼［14］。而本次研究圍繞圍術期的無痛體驗和快速康復是舒適化醫療研究的重要課題，也是人文關懷的重要體現。既往研究中，耳科手術術后惡心嘔吐發生率達10.2%，單純局麻患者最高達38.0%［1］，本研究所有患者在手術結束前30 min常規給予0.35 mg/kg多拉司瓊預防術后惡心嘔吐。結果顯示，4組患者的術后惡心嘔吐發生率均較低，140例病例中術后發生惡心嘔吐共2例，均為Suf組女性患者，發生率為5.7%，且4組間未見明顯差異。與上述報道研究結果不同的原因可能與本試驗設計中預防性地應用多拉司瓊有關，也可能與術中給藥劑量及隨訪觀察的時間點不同有關。

本研究中其他不良反應如術后頭暈、術后咽痛發生率極低，有1個術后出現嘴角麻木的病例可能與術中鼓索神經離斷相關，4組均未發生明顯的過敏、皮疹、皮膚瘙癢、腹部不適、呼吸抑制等不良反應。

術后蘇醒恢復時，單用氟比洛芬酯或丙帕他莫與阿片類舒芬太尼相比，均能明顯縮短患者復蘇期拔管時間（P＜0.05）。實驗和臨床數據表明，靜脈注射帕瑞昔布可抑制脊髓環氧化酶，在產生抗傷害和降低超敏反應方面具有潛在的作用，具有外周、中樞的雙重鎮痛效果［15］。帕瑞昔布鈉相比其他兩種非甾體類藥物出現較長的拔管時間，可能與其較強的中樞鎮痛作用有關，但與舒芬太尼相比也不會延遲拔管時間，帕瑞昔布鈉組拔管時間與舒芬太尼組比較無顯著性差異。

本研究的不足之處在于樣本量較小、術后隨訪時間較短。臨床隨訪了術后24 h，這與耳內鏡手術快速周轉有關，本院耳內鏡患者基本于術后第2天出院。術中使用了超短效阿片類藥物瑞芬太尼，完全去阿片麻醉及如何確定聯合用藥中阿片類對患者的最低有效劑量，仍有待進一步研究和探索。

本研究提示，單純使用氟比洛芬酯、帕瑞昔布鈉或丙帕他莫的去阿片麻醉均能夠有效緩解耳內鏡術后患者的疼痛感。單純使用這3種非甾體類藥物的去阿片麻醉，術后惡心嘔吐及其他不良反應發生率低，單純使用氟比洛芬酯或丙帕他莫可縮短耳內鏡患者的蘇醒時間，促進患者的快速康復。單純使用這3種非甾體類藥物的耳內鏡全麻患者術后蘇醒完全，并且能夠獲得良好的術后鎮痛效果，有利于患者的預后。

綜上所述，對于創傷小、手術時間短的耳內鏡手術，單純應用氟比洛芬酯、帕瑞昔布鈉或丙帕他莫進行術后鎮痛是一種安全有效的麻醉方式，具有一定的臨床價值。

作者貢獻聲明蕭紅燕數據采集，論文構思、撰寫和修訂。傅丹云數據采集與分析。賈繼娥論文構思指導和審校。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。