低氧誘導因子脯氨酸羥化酶抑制劑治療地中海貧血伴腎性貧血1例

劉源 李念夷 張倩 陳靖

（1復旦大學附屬華山醫院腎病科，2血液科 上海 200040；3黑龍江省雞西市雞礦醫院腎病科 雞西 158100）

作為治療腎性貧血的新型藥物，低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI）通 過 模 擬 脯氨酰羥化酶（prolyl hydroxylase，PH）的底物酮戊二酸來競爭性抑制PH，模擬機體缺氧［1］。研究證實，HIF-PHI可改善非透析和透析的慢性腎臟病患者的腎性貧血，不受炎癥及缺鐵因素影響［2-3］。然而HIF-PHI對地中海貧血是否有效，目前尚無報道。羅沙司他是全球首個HIF-PHI，本文報道1例地中海貧血合并腎性貧血應用羅沙司他的診治過程。

病歷資料患者84歲，女性，14歲時診斷為貧血，15歲時發現泡沫尿及血壓升高，具體病情不詳，未接受系統治療。50余年前發現糖尿病，具體診療過程不詳。外周血中血紅蛋白濃度為80～100 g/L，未予以特殊治療。

實驗室檢查2014年因血肌酐升高就診于復旦大學附屬華山醫院，測得血肌酐482 μmol/L，血紅蛋白89 g/L，平均紅細胞體積68.5 fL，平均紅細胞血紅蛋白量22.6 pg，平均紅細胞血紅蛋白濃度329 g/L，鐵蛋白580 ng/mL，未飽和轉鐵蛋白鐵結合力23.9 μmol/L，總 鐵 結 合 力38.4 μmol/L，血 清 鐵14.5 μmol/L，鐵飽和度38%，血鈣2.15 mmol/L，血磷1.76 mmol/L，白蛋白34 mmol/L，二氧化碳結合力26.5 mmol/L，甲狀旁腺素222 ng/L。2018年8月檢測患者地中海貧血基因，診斷為β地中海貧血，突變基因CD41-42雜合。排除惡性腫瘤、感染、失血等其他原因導致的貧血。

診斷慢性腎臟病5期伴β地中海貧血。

入院后處理行左腕動靜脈內瘺成形術。2014年8月起每周3次血液透析治療。血壓190/110 mmHg（1 mmHg=0.133kPa，下同），應用美托洛爾緩釋片23.75 mg（qd），硝苯地平控釋片30 mg（qd），纈沙坦膠囊80 mg（qd），血壓控制較好。同時經驗性給予重組人促紅細胞生成素（recombination human erythropoietin，rhEPO）15 000 IU，每周1次，改善貧血。2015年患者開始出現乏力、頭暈，檢測血紅蛋白較前低下，貧血加重，血紅蛋白波動于50～60 g/L，在rhEPO繼續使用的基礎上，予以輸血支持治療，2015年共輸 血10次，2016年7次，2017年5次，2018年9次，每次均輸注紅細胞懸液200 mL，最后一次輸血時間為2018年8月。期間繼續配合rhEPO應用，因多次輸血導致患者體內鐵負荷過多，同時給予去鐵胺治療。由于患者長期應用rhEPO治療且2018年以前本院未開展促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）及EPO抗體檢測項目，故未檢測外周血中EPO濃度及抗體變化情況。

由于患者血紅蛋白仍升高不理想（60～80 g/L）基因型鑒定明確患有β地中海貧血，于2019年10月開始口服羅沙司他膠囊，同時停用rhEPO。羅沙司他 起 始 劑 量為70 mg（tiw），2019年12月調整至100 mg（tiw）。因效果不明顯，2020年4月增加至口服120 mg（tiw），血紅蛋白逐漸上升，由82 g/L上升至106 g/L，同時伴有鐵蛋白水平下降（圖1）。

圖1 患者應用羅沙司他后血紅蛋白和鐵蛋白變化情況Fig 1 The hemoglobin and ferritin concentration of the patient after admission of Roxadustat

討論HIF是機體內一類重要的轉錄因子。正常氧濃度時，HIF的脯氨酸基團被PH羥化，HIF發生降解。反之，機體缺氧時，HIF通路激活，HIF通過上調EPO基因轉錄，激活鐵的攝取和轉運相關基因，增加機體鐵的動員和利用，協調紅細胞的生成［4］。當腎功能下降時，腎臟對缺氧敏感度降低，HIF通路不被激活，EPO合成分泌減少，不足以維持紅細胞的生成［4］。此外，由于慢性腎臟病時機體存在微炎癥狀態，肝臟分泌鐵調素增加，出現鐵利用障礙，最終導致貧血難以糾正。因此，貧血是慢性腎臟病患者的嚴重并發癥之一。

地中海貧血病是指珠蛋白生成障礙性貧血，它的發病原因是珠蛋白基因發生致病變異而打亂了正常的α珠蛋白與β珠蛋白生成比例。正常人有2個β珠蛋白基因，每條染色體上1個。這些基因中的1個或2個突變可導致表達減少或完全缺失（β0），從而引起β地中海貧血。由于β珠蛋白在嬰兒期開始表達，地中海貧血表型通常在出生后第1年開始出現，而新生兒沒有癥狀［5］。詢問患者家族史得知，其母親、兄姐妹4人、兒子和孫子均有貧血。患者基因檢測為β地中海貧血，突變基因CD41-42雜合，未患尿毒癥時貧血癥狀不顯著，未給予治療。隨著腎臟病進展，該患者貧血較前顯著加重。由于該患者在原有地中海貧血基礎上疊加腎性貧血，rhEPO治療效果差，需要不定期輸血糾正貧血。在口服HIF-PHI后，血紅蛋白由82 g/L緩慢上升至106 g/L，同時伴有鐵蛋白下降，鐵利用改善，未再輸血治療。這提示HIF-PHI對合并有地中海貧血的腎性貧血患者仍然有效。對于該患者，HIF-PHI較rhEPO糾正貧血的效果更佳，原因可能是HIF-PHI改善了鐵的利用，而且生理性EPO較外源性rhEPO效果更佳。不同于以往腎性貧血的治療藥物，HIFPHI有其獨特之處，值得我們在臨床工作中進一步學習和探索。

作者貢獻聲明劉源文獻調研，數據收集、整理和保存，論文構思、撰寫和修訂。李念夷數據收集、整理和保存。陳靖，張倩論文修訂和審核。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。