基于文獻數據挖掘中藥治療復發性口腔潰瘍的用藥規律

孫璐 柴碧芳 賀啟萌 楊帆

復發性口腔潰瘍(recurrent oral ulcer, ROU)又名復發性阿弗他潰瘍，是發病率最高的一種口腔黏膜疾病，患病率約20%，表現為反復發作的單個或多發圓形或橢圓形口腔黏膜潰瘍, 疼痛明顯[1-3]。研究顯示復發性口腔潰瘍的發生與遺傳、免疫、環境、感染，創傷等多種因素有關[4-6]，但確切發病機制尚不清楚，目前也無特效治療方法，臨床多采用局部或全身治療，局部用藥主要緩解疼痛，促進創面愈合，全身治療包括口服免疫抑制劑和中醫治療，旨在降低復發率，而免疫抑制劑由于療效不確定和誘發黏膜萎縮等免疫并發癥，臨床應用受到一定限制[7]。

中醫藥以“整體觀念、辨證論治”的方法根據患者病情“一體化”治療復發性口腔潰瘍，療效顯著，已成為復發性口腔潰瘍極具潛力且安全的長期治療策略，但復發性口腔潰瘍的中醫證型多種，且存在個體化現象，導致臨床驗案用藥復雜、多樣，因此本研究通過檢索中醫藥治療復發性口腔潰瘍的文獻，挖掘治療復發性口腔潰瘍組方的用藥規律，旨在為指導臨床用藥以及新藥開發提供思路。

1 資料與方法

1.1 基本資料

收集2010 年1 月1 日～7 月31 日發表在中國知網(CNKI)、萬方、維普中文期刊數據庫(VIP)中關于中醫及中西醫結合治療復發性口腔潰瘍的臨床研究。以“復發性口腔潰瘍”、“復發性阿弗他潰瘍”、“口腔潰瘍”、“口瘡”、“口糜”為主題詞，以“臨床研究”、“療效觀察”、“對照研究”、“治療方法”、“中西醫結合”等為副主題詞，建立檢索式，以知網檢索為例：檢索式為：SU=(‘復發性口腔潰瘍’+‘口瘡’) AND SU=(‘臨床研究’+‘療效觀察’+‘對照研究’)進行檢索。

利用Excel 2007將文獻中出現的證型、治法、方劑、中藥依次進行梳理，建立相應的Excel，方便進行頻數的統計，以及數據校對。

1.2 數據選取

納入標準： (1)疾病同時滿足西醫診斷為“復發性口腔潰瘍”、“復發性阿弗他潰瘍”，中醫診斷為“口瘡”、“口糜”(西醫診斷參照：陳謙明主編 人民衛生出版社出版的《口腔黏膜病學》；中醫診斷參照：鄭筱萸主編 中國醫藥科技出版社《中藥新藥臨床研究指導原則》)； (2)按照隨機對照原則以中醫或中西醫結合方法治療口腔潰瘍的臨床研究文獻； (3)采用中藥治療，同時中醫辨證證型、治則治法、方藥明確； (4)臨床療效評價標準合理、精確，總有效率>80%(P<0.05)。

排除標準： (1)臨床研究的二次文獻、動物實驗、多種中醫干預方法(如除中藥外結合針灸、穴位貼敷、穴位注射等)； (2)同一病歷資料由同一作者或不同作者發表，只選用一篇，選取樣本量最大且時間最近的文章。

1.3 數據規范

對于文章中涉及的證型及中藥名稱分別參照鄭筱萸主編中國醫藥科技出版社出版的《中藥新藥臨床研究指導原則》、中國中醫藥出版社出版的普通高等教育“十一五”規劃教材《中藥學》(主編:高學敏)進行規范。文章中方劑名稱未明確提出、經方加減或多種經方合并均名為“自擬方”。

1.4 數據質量控制

采用“雙人錄入，雙人核對”校準數據，減少誤差。

1.5 統計與分析

利用Excel 2007的篩選、排序、求和進行數據統計，并利用SPSS 22.0軟件對統計后的數據進行匯總，運用聚類分析、因子分析深層次剖析藥物之間的相互規律，對用藥規律進行分析。

2 結 果

2.1 頻次分析

本次研究共納入187 篇文獻，共涉及39 種證型、33 個方劑、182 味中藥，總藥味頻次達 1 893 次。

2.1.1 證型頻次分析 本次研究中的187 篇文獻，規范并統一入組文獻的辨證分型共計39 種，其中以心脾積熱證(31.02%)和陰虛火旺證(20.32%)為主要證型，兩者之和占所有證型50%以上，詳見表 1。

表 1 出現頻次>5 次的辨證分型頻次、頻率分布

2.1.2 方劑頻次分析 本次研究共涉及33 個方劑，共計192 次，自擬方出現頻次居首位，其次為甘草瀉心湯，詳見表 2。

表 2 出現頻次>5 次的方劑頻次、頻率分布

2.1.3 中藥頻次分析 本次研究規范并統一中藥藥名后，共涉及中藥182 味，總藥味頻次達1 893 次，其中用藥頻次>30 次的藥味共計18 種，詳見表 3。

表 3 用藥頻次>30 次的藥味的頻次、頻率分布

2.2 聚類分析

選取出現頻次>30 次的18味高頻中藥，利用SPSS22.0統計軟件進行聚類分析，得出樹狀圖顯示如圖 1，可將單味藥的使用可聚為5 類： (1)山藥、澤瀉、熟地、丹皮、茯苓、知母、黃柏； (2)梔子、石膏、連翹、黃芪、當歸、麥冬、黨參； (3)生地； (4)黃連、黃芩； (5)甘草。

圖 1 高頻中藥聚類分析圖

2.3 因子分析

該數據KMO值為0.698(>0.5)適宜進行因子分析, 并根據表 4旋轉元件矩陣得出6對公因子：F1:茯苓、丹皮、山藥、熟地、澤瀉；F2:知母、 黃柏； F3: 黃連、梔子、石膏； F4: 生地、黃芩、麥冬； F5: 黨參、黃芪、當歸； F6:甘草、連翹。

表 4 旋轉元件矩陣

3 討 論

復發性口腔潰瘍屬于中醫“口瘡”、“口糜”范疇，發病部位雖在口腔但與臟腑功能失調密切相關。脾失健運，水濕停聚，郁而化熱；肝失疏泄，氣滯化火；素體陰虧，腎水不濟，心火上炎等均可上犯口舌發為“口瘡”。故臨床常調和五臟治療口瘡，研究發現本病虛、實皆可致病，病久虛實夾雜，因而纏綿難愈[8-9]。

中醫經典中提出“心脾有熱，熏發口舌，故作瘡也”、“虛火上乘，發為口瘡”佐證了心脾積熱、陰虛火旺是復發性口腔潰瘍發病的主要病機。本病含多種虛實夾雜證型，證型繁雜，單一方劑難以滿足治療效果，故以多種復方、藥對組成自擬方，對自擬方涉及的中藥分析發現以清熱藥、利水滲濕藥、補益藥為主，其中甘草、黃連、生地為本病核心藥物，也證實了心脾積熱、陰虛火旺為本病主要證型。

聚類分析是將變量依據數據本身的特征進行分組歸類，能更客觀的反映變量的內在聯系[10]。通過聚類分析將18 味高頻中藥聚為5 類： (1)為知柏地黃丸加減，同時也印證了陰虛為本病發病之根本[11]; (2)中梔子、石膏、連翹均為清熱藥，清熱消腫、收斂生肌。本聚類其他藥味均為補益藥，對于氣血虧虛及陰虛型潰瘍皆可獲益。兩類藥物合用，祛邪而不傷正，扶正而不留邪。現代藥理學研究提示當歸可鎮痛、抗炎，黃芪有助于增強免疫力，加速潰瘍恢復[12-13]; (3)生地為清熱涼血、養陰生津之要藥，心脾積熱和陰虛火旺兩證均可應用; (4)黃連、黃芩是黃連解毒湯的主要組成，兩者相伍可治諸瘡腫毒; (5)甘草可補益、解毒，本病多用清熱藥，易損傷脾胃，甘草可緩解藥物的峻烈，同時調和脾胃[14-15]。

因子分析是從相關性較高的變量中提取共性因子即“公因子”，以此化簡數據[16]。通過因子分析獲得6對公因子。F1、F2合為知柏地黃丸，進一步佐證其為本病陰虛證治療的基礎方。F3為黃連解毒湯加減組成，苦寒直折以清三焦，適用于脾胃伏火證；F4三藥配伍既可防祛邪太過損傷正氣，亦可防滋補太過而戀邪，虛、實口瘡皆可用之[17]；F5適于氣血虧虛證；F6兩藥同用增強清熱之力可用于熱毒瘡瘍[18]。

綜上所述，復發性口腔潰瘍由多種病因相兼致病，虛實皆可致病，因此易于復發，難以根治，臨床多見心脾積熱證和陰虛火旺證，實則多以清熱瀉火、清心泄脾之藥祛邪外出，黃連解毒湯為基礎方化裁；虛則滋陰降火、益氣養陰之藥扶助正氣，知柏地黃丸為基礎方化裁。臨證時需根據病情“標本虛實”辨證論治，從綜合調理的角度減輕患者癥狀，縮短病程，提高患者預后。但本研究對中藥的劑量及患者的臨床癥狀相關性未予統計，需后續研究進一步完善，在臨床實踐中仍需大樣本臨床研究進一步分析與驗證。