均勻設(shè)計(jì)在Wittig反應(yīng)條件優(yōu)化中的應(yīng)用

崔秋兵，黃文恒，吳遠(yuǎn)彬

(內(nèi)江師范學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，四川 內(nèi)江 641100)

Wittig反應(yīng)，是醛酮與wittig試劑反應(yīng)，生成相應(yīng)的烯類化合物。它是近年來(lái)在有機(jī)合成方法上發(fā)展較快的反應(yīng)之一。這是一個(gè)非常有價(jià)值的合成方法，用于從醛、酮直接合成烯烴[1]。

Wittig反應(yīng)條件的選擇受制于反應(yīng)的底物，一般的溶劑選擇可以分為極性和非極性，也可以分為質(zhì)子給與體和電子受體。這個(gè)反應(yīng)中常用的溶劑THF、DMF、DMSO、苯等；反應(yīng)的溫度在-78 ℃～室溫，有些反應(yīng)由于中間態(tài)ylide鹽穩(wěn)定，要使反應(yīng)進(jìn)行溫度可以到100 ℃；堿的選擇主要是一些強(qiáng)堿，如醇鈉，鈉氫，氨基鈉等。其它還有立體選擇性的問(wèn)題和反應(yīng)后處理遇見(jiàn)的問(wèn)題等[2]。

Wittig反應(yīng)的特點(diǎn)是反應(yīng)產(chǎn)物烯的雙鍵位置就是羰基化合物中羰基所在的部位，即使在能量不利的情況下也是如此，因而在生成物里無(wú)其它區(qū)域異構(gòu)體，產(chǎn)物純凈。正是由于這種不同于其它制備烯類方法(如鹵烷去氫化鹵，醇脫水以及醋酸酯或季銨堿的熱解)的顯著優(yōu)點(diǎn)，該反應(yīng)被貫穿于有機(jī)合成之中。可以毫不夸張地說(shuō)，幾乎所有重要的含雙鍵的化合物都曾用此反應(yīng)合成過(guò)，尤其是某些天然產(chǎn)物，如不飽和脂肪酸、前列腺素、維生素以及昆蟲(chóng)信息素等，其中維生素A的Wittig反應(yīng)合成法已應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)[4-5]。

Wittig反應(yīng)條件的優(yōu)化有很多方面，本課題選用三苯基磷與溴乙烷為原料，合成wittig試劑-溴乙基三苯基磷。再以溴乙基三苯基磷與苯甲醛反應(yīng),討論溫度、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溶劑對(duì)其反應(yīng)產(chǎn)率的影響，運(yùn)用均勻設(shè)計(jì)優(yōu)選最佳反應(yīng)條件。

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 試劑及儀器

儀器DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鞏義市京華儀器責(zé)任有限公司；電子天平，北京賽多利斯儀器系列有限公司；SHZ-C型循環(huán)水式多用真空泵，鞏義市英峪儀器廠。

藥品三苯基磷，溴乙烷，無(wú)水硫酸鎂，苯甲醛，均為分析純，成都金山化學(xué)試劑有限公司。

溶劑 氯仿，苯，N,N-二甲基亞酰胺，乙醚，均為分析純，成都金山化學(xué)試劑有限公司。

1.2 溴乙基三苯基磷的制備

在50 mL圓底燒瓶中加入三苯基磷5.2458 g(0.02 mol)、溴乙烷1.50 mL(0.02 mol)和20 mL氯仿，裝上帶有干燥管的回流冷凝管，在水浴上(60～70 ℃)回流2～3 h[6]。

反應(yīng)完后，改用蒸餾裝置在60 ℃左右蒸出氯仿，靜止冷卻。向圓底燒瓶中加入5 mL苯，充分搖振混合至出現(xiàn)大量白色物質(zhì)出現(xiàn)，真空抽濾。用少量苯洗滌結(jié)晶，于110 ℃烘箱中干燥1 h，得到3.4828 g溴乙基三苯基磷。產(chǎn)品為物色晶體，置于干燥中備用[7]。

1.3 Wittig反應(yīng)

在50 mL圓底燒瓶中加入1.855 g溴乙基三苯基磷，0.59 mL (5 mmol)苯甲醛、一定體積的N,N-二甲基亞酰胺(DMF)和0.05 g乙醇鈉，裝上冷凝回流裝置和磁力攪拌器，在一定溫度下充分?jǐn)嚢枰欢〞r(shí)間[8]。

反應(yīng)完后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入分液漏斗，加入10 mL蒸餾水和10 mL乙醚，搖振后分出有機(jī)層，水層用10 mL乙醚萃取2次，合并有機(jī)層和醚萃取液，每次用10 mL蒸餾水洗滌3次后用無(wú)水硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，在水浴上(31 ℃)蒸出有機(jī)溶劑，測(cè)量產(chǎn)物體積[9]。

1.4 均勻設(shè)計(jì)Wittig反應(yīng)條件的優(yōu)化

實(shí)驗(yàn)主要考察反應(yīng)時(shí)間A(min)、溫度B(℃)、料液比C對(duì)產(chǎn)率的影響。每個(gè)因素取五個(gè)水平(見(jiàn)表1)，選用均勻設(shè)計(jì)表，用三因素、五水平實(shí)驗(yàn)方案，即選定5次實(shí)驗(yàn)，取U5(53)表1，得到擬水平的U5(53)均勻設(shè)計(jì)表2，用表2安排實(shí)驗(yàn)[10]。

表1 因素水平表

表2 5水平均勻設(shè)計(jì)表U5(53)

2 結(jié)果與討論

根據(jù)U5(53)均勻設(shè)計(jì)表，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，得到實(shí)驗(yàn)結(jié)果(見(jiàn)表3)。

表3 U5(53)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表

以產(chǎn)品產(chǎn)率為目標(biāo)函數(shù)，以反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)物料比三者為回歸變量時(shí)，由實(shí)驗(yàn)結(jié)果表中結(jié)果通過(guò)逐步回歸得出：R=0.9965，二次多項(xiàng)式回歸方程為：

y=77.0 + 3.4*lgX(1)+ (5.29e-2)*X(2)-2.24*X(3)

回歸方程顯著性檢驗(yàn)：

樣本容量N=5，顯著水平a=0.05，檢驗(yàn)值Ft=430.5, 臨界值F(0.05,3,1)=215.7,Ft>F(0.05,3,1), 回歸方程有顯著意義。相關(guān)參數(shù)如下：

剩余平方差Q=0.0001；標(biāo)準(zhǔn)離差S=0.0119；回歸方程的顯著性檢驗(yàn)F=430.5；復(fù)相關(guān)系數(shù)R2=0.9992；回歸的顯著性檢驗(yàn)ALFA=0.0204。

根據(jù)均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)回歸方程結(jié)果得出，反應(yīng)溫度項(xiàng)對(duì)回歸的貢獻(xiàn)最小，為0.628%，即反應(yīng)溫度對(duì)本實(shí)驗(yàn)的影響最小。物料比(貢獻(xiàn)值53.5%)較反應(yīng)時(shí)間(貢獻(xiàn)值4.12%)對(duì)本次實(shí)驗(yàn)影響大，所以影響本實(shí)驗(yàn)最大的因素為反應(yīng)物料比。由均勻設(shè)計(jì)得出本反應(yīng)最佳條件為：X1=30.322；X2=79.586；X3=3.847。所以wittig反應(yīng)的最優(yōu)條件組合應(yīng)為：當(dāng)溫度為30 ℃左右、反應(yīng)時(shí)間為80 min左右、物料比為4左右時(shí)產(chǎn)率最高。驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)如下表，Wittig反應(yīng)產(chǎn)率平均提高到79.56%。

表4 最優(yōu)條件下Wittig反應(yīng)的產(chǎn)率

均勻設(shè)計(jì)與正交設(shè)計(jì)的區(qū)別在于：均勻設(shè)計(jì)是將有關(guān)實(shí)驗(yàn)的水平數(shù)均勻分散在實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi), 使實(shí)驗(yàn)次數(shù)與水平數(shù)相等, 避免了多次實(shí)驗(yàn), 且實(shí)驗(yàn)結(jié)果可用均勻設(shè)計(jì)軟件處理,通過(guò)回歸方程得出最佳的實(shí)驗(yàn)條件, 是一種非常值得推廣的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法, 對(duì)于本實(shí)驗(yàn),可考慮將三個(gè)因素的相關(guān)實(shí)驗(yàn)范圍各等分為五個(gè)水平, 做五次有關(guān)的實(shí)驗(yàn)即可篩選出最佳條件；而正交設(shè)計(jì)的特點(diǎn)是考慮將實(shí)驗(yàn)因素整齊可比, 其實(shí)驗(yàn)次數(shù)是實(shí)驗(yàn)水平數(shù)的平方, 比均勻設(shè)計(jì)要多。

3 結(jié) 論

選用N,N-二甲基亞酰胺(DMF)做溶劑(可以在常溫下進(jìn)行反應(yīng))，選用乙醇鈉做催化劑(因苯乙酮活性較大，選用乙醇鈉做催化劑即可)，在常溫下反應(yīng)80 min，最后達(dá)到了較為理想的產(chǎn)率(73.59%)。

在反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)物料比的影響下，利用反應(yīng)液料比為4:1，反應(yīng)溫度30 ℃，反應(yīng)時(shí)間80 min時(shí)的反應(yīng)條件，Wittig反應(yīng)的產(chǎn)率最高。該反應(yīng)條件溫和，具有高度的位置選擇性。