新藥創(chuàng)制

強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥芬太尼和嗎啡作用機(jī)理的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)/莊友文團(tuán)隊(duì)、謝欣團(tuán)隊(duì)和王明偉團(tuán)隊(duì)等合作解析并報(bào)道了芬太尼、嗎啡等阿片類鎮(zhèn)痛藥物分別激活μ型阿片受體（μOR）的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，首次揭示了芬太尼和嗎啡識(shí)別并激活μOR的作用機(jī)制。相關(guān)成果發(fā)表于《細(xì)胞》（Cell）。文章結(jié)合多種細(xì)胞水平功能分析和分子動(dòng)力學(xué)模擬等方法，闡明了芬太尼系列衍生物與藥靶μOR相互作用的構(gòu)效關(guān)系以及μOR介導(dǎo)阻遏蛋白（Arrestin）信號(hào)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)等，系統(tǒng)地發(fā)掘和深化了對于μOR信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控機(jī)理的理解和認(rèn)識(shí)，為推動(dòng)開發(fā)新型高效低毒的阿片類鎮(zhèn)痛藥物指明了方向。

不同化學(xué)結(jié)構(gòu)阿片類藥物結(jié)合人源μOR的結(jié)構(gòu)（中國科學(xué)院上海藥物研究所網(wǎng)站）

無定型固體分散體制劑工作的新機(jī)制和設(shè)計(jì)原則

清華大學(xué)藥學(xué)院錢鋒課題組和德國拜耳制藥公司的研發(fā)人員聯(lián)合開展研究，發(fā)現(xiàn)防水的藥物-聚合物相互作用有助于非洛地平無定型固體分散體在溶出過程中形成納米物質(zhì)。相關(guān)成果發(fā)表于《分子藥劑學(xué)》（Molecular Pharmaceutics）。“防水”的藥物-高分子相互作用是溶出過程中納米物質(zhì)形成的原因。這一研究在無定型固體分散體技術(shù)（Amorphous Solid Dispersion，ASD）制劑應(yīng)用領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用：這一機(jī)制直接將納米物質(zhì)的形成與高分子的選擇聯(lián)系起來，提供了納米物質(zhì)產(chǎn)生的直接物理化學(xué)機(jī)理，還提出了一種設(shè)計(jì)ASD處方以優(yōu)化藥物溶出和口服生物利用度的潛在方法。

發(fā)現(xiàn)靶向PD-L1的CSR提升CAR-T細(xì)胞療效的分子機(jī)制

中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李鵬課題組開展了提升CAR-T細(xì)胞療法的抗腫瘤活性研究。相關(guān)成果發(fā)表于《自然·通訊》（Nature Communications）。近年來，嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞療法在血液惡性腫瘤領(lǐng)域中取得了突破性的療效，而其在實(shí)體腫瘤患者中的療效仍不理想。實(shí)體腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1等抑制性分子，與CAR-T細(xì)胞表面PD-1結(jié)合，致使CAR-T細(xì)胞功能受到抑制，這是CAR-T細(xì)胞在實(shí)體腫瘤患者中療效不佳的重要原因之一。因此，科研團(tuán)隊(duì)靶向設(shè)計(jì)了PD-L1的嵌合轉(zhuǎn)換型受體（CSR）分子CARP，其不含CD3ζ鏈，因而CARP-T細(xì)胞不具有腫瘤殺傷活性。

KRAS-G4與小分子化合物結(jié)合研究

中國藥科大學(xué)中藥學(xué)院孔令義教授/王凱波研究員團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了DNA G－四鏈體結(jié)構(gòu)（KRAS-G4）與天然產(chǎn)物小檗堿和黃連堿結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，為研發(fā)以KRAS-G4為靶點(diǎn)的小分子藥物提供了重要的理論依據(jù)和物質(zhì)基礎(chǔ)。相關(guān)成果發(fā)表于《自然·通訊》（Nature Communications）。突變和過表達(dá)KRAS蛋白，引起癌細(xì)胞異常增殖、分化、遷移、存活和多藥耐藥性等問題，是抗癌藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)和研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，KRAS癌基因的啟動(dòng)子區(qū)域含有一段富含鳥嘌呤的DNA序列，在生理?xiàng)l件下，可以形成KRAS-G4。KRAS-G4對KRAS基因的表達(dá)具有調(diào)控作用，且可作為小分子化合物的作用靶點(diǎn)。

開發(fā)m6A單堿基定量測序檢測方法

北京大學(xué)藥學(xué)院化學(xué)生物學(xué)系和天然藥物及仿生藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王晶研究員課題組聯(lián)合北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院伊成器教授課題組展示了GLORI技術(shù)高靈敏度、高特異性的無偏好單堿基絕對定量檢測m6A的特性，攻克了當(dāng)下m6A定量測序技術(shù)的瓶頸。相關(guān)成果發(fā)表于《自然·生物技術(shù)》（Nature Biotechnology）。m6A指的是高等真核生物mRNA內(nèi)部含量最豐富的修飾。研發(fā)團(tuán)隊(duì)將新開發(fā)的m6A檢測技術(shù)命名為“GLORI”，突破了相關(guān)技術(shù)的局限性，首次實(shí)現(xiàn)了真正意義的高效率、高靈敏度、高特異性、無偏好單堿基m6A位點(diǎn)檢測，并對m6A位點(diǎn)的修飾水平進(jìn)行絕對定量。

GLORI的檢測原理（圖片來源于北京大學(xué)新聞網(wǎng)）

烯胺酮的γ-C(sp3)-H官能團(tuán)化研究

中國科學(xué)院昆明植物研究所研究員黎勝紅專題組開展了非金屬催化烯胺酮與雜環(huán)硫酚的區(qū)域選擇性交叉偶聯(lián)脫氫反應(yīng)研究。相關(guān)成果發(fā)表于《有機(jī)化學(xué)通訊》（Organic Letters）。烯胺酮（Enaminones）是一類重要的功能性烯烴，因兼具烯胺的親核性和烯酮的親電性，常用于合成含氮單雜環(huán)類化合物。其作為潛在的藥物合成中間體，也是許多藥理活性化合物的重要構(gòu)件。交叉脫氫偶聯(lián)（Cross-Dehydrogenative-Coupling，CDC）反應(yīng)是直接構(gòu)建碳-碳鍵或碳-雜鍵的理想策略，這個(gè)策略無須預(yù)先官能團(tuán)化且副產(chǎn)物只有氫氣或水，具有合成簡便、綠色環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)。文章系統(tǒng)報(bào)道了首次實(shí)現(xiàn)烯胺酮γ-C(sp3)-H鍵的直接官能團(tuán)化的相關(guān)成果。

基于大腦中縫背核SERT-nNOS蛋白耦聯(lián)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)快速抗抑郁藥

南京醫(yī)科大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、藥學(xué)院周其岡、朱東亞、厲廷有團(tuán)隊(duì)開展了新型抗抑郁藥物及其作用機(jī)制研究。相關(guān)成果發(fā)表于《科學(xué)》（Science）。研究發(fā)現(xiàn)了位于中縫背核區(qū)的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體與神經(jīng)元型一氧化氮合酶耦聯(lián)靶點(diǎn)（SERTnNOS）。解開SERT-nNOS耦聯(lián)，能不依賴于5-羥色胺自身受體脫敏，發(fā)揮快速抗抑郁作用。這一全新快速抗抑郁靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，對抑郁癥經(jīng)典假說“單胺理論”具有革新意義。基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)合成了一種快速起效抗抑郁先導(dǎo)化合物“ZZL-7”，研究表明ZZL-7在注射2小時(shí)后即可發(fā)揮抗抑郁作用，且無氯胺酮等其他快速抗抑郁藥品的毒副作用，適合廣泛應(yīng)用。

快速診斷猴痘病毒感染的新型檢測方法

中國科學(xué)院上海巴斯德研究所研究員尼古拉斯·伯塞特（Nicolas Berthet）、王頌基等開發(fā)了3種快速診斷檢測猴痘病毒（Monkeypox Virus, MPXV）的方法。相關(guān)成果發(fā)表于《病毒》（viruses）。MPXV是一種常被忽視的熱帶病原體，屬于正痘屬痘病毒科的雙鏈DNA病毒，正痘病毒還包括已知的天花病毒（Variola virus，VARV）和痘苗病毒（Vaccinia virus，VACV）。自2022年5月以來，除非洲病毒流行區(qū)外，歐洲、北美和南美洲也相繼報(bào)告了MPXV的暴發(fā)情況。這次全球范圍內(nèi)猴痘的流行加快了人們對MPXV的研究。新開發(fā)的檢測方法可在20至30分鐘內(nèi)產(chǎn)生可靠的熒光或橫向流動(dòng)結(jié)果，并可直接通過肉眼觀察判斷結(jié)果。